[发明专利]一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2‑卤吡啶反应，得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品；主要改进点为，将所述2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈粗品与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2‑(4‑氯苯基)‑2‑(吡啶‑2‑基)乙腈盐酸盐沉淀。本发明的方法操作步骤简单，对设备要求较低，可得状态良好的盐酸盐，且易纯化，产品纯度更高，适合工业放大生产。

技术领域

本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏即扑尔敏，抗组胺类药，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，适用于皮肤过敏症：荨麻疹，湿疹，皮炎，药疹，皮肤瘙痒症，神经性皮炎，虫咬症，日光性皮炎，也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。作为组织胺H1受体拮抗剂，能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用，主要在肝脏代谢。

马来酸氯苯那敏化学名称为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C20H23ClN2O4,CAS号为113-92-8，其结构式如下：

目前，马来酸氯苯那敏常用的合成工艺路线如下：

该路线所涉及得物料成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。但是，其中INT1，INT2以及INT3的粗品均为油状液体，且纯度只有70％，由于为油状液体，其纯化以及保存均不易操作。目前，相关结构的后处理方法主要为柱层析，减压蒸馏以及粗品直接利用。其中，柱层析的工业化生产工艺可操作性差；由于该化合物的沸点较高，进行减压蒸馏对生产设备要求较高，若用粗品作为起始原料进行后续反应，不利于反应的进行，会产生较多杂质影响产品质量以及收率。

目前，关于中间体INT1及其衍生结构的制备方法有如下报道：

1)有相关文献J.M.C.1991,34,1314-1328“Optical isomers of rocastine andclose analogs:synthesis and H1 antihistaminic activity of its enantiomers andtheir structural relationship to the classical antihistamines”,2002年郑州大学硕士学位论“2-对氯苄基吡啶合成工艺研究”,以及ACS Chemical Biology,2014,9,1536-1544“Identification of Inhibitors of PvdQ,an Enzyme Involved in the Synthesisof the Siderophore Pyoverdine”中报道，粗产品经过柱层析方式提纯，得到精制中间体。

2)专利CN111100067A，以及文献Chinese Journal of Medical Chemistry,2020,30,217-222,“马来酸氯苯那敏合成工艺改进“中报道，该粗产品未经过任何提纯直接应用于下步反应。

3)专利US3225054A，以及文献J.Am.Chem.Soc.1951,73,5752-5759,“Histamineantagonists.γ,γ-Disubstituted N,N-dialkyl-propylamines”中报道，该粗产品经减压蒸馏方式提纯，得到精制中间体。