[发明专利]一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途。具体提供式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式。该化合物能够有效抑制SARS‑CoV‑2 M^pro活性，可以用来制备SARS‑CoV‑2 M^pro抑制剂，阻断SARS‑CoV‑2病毒在患者体内的复制和转录。本发明的化合物在制备SARS‑CoV‑2 M^pro抑制剂，抗SARS‑CoV‑2的药物，以及预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎的药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及一种新型冠状病毒 主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和制药用途。

背景技术

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2，又称新型 冠状病毒)引起的冠状病毒肺炎(COVID-19，又称新型冠状病毒肺 炎)，临床上已经使用了α-干扰素和抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦的组合，但疗效仍然非常有限，并且可能会有毒副作用。吉列德科学公司(Gilead Sciences，Inc.)开发的广谱抗病毒药物瑞德 西韦也在探索治疗COVID-19，但需要更多的数据来证明其疗效。因 此，当前仍旧迫切需要开发安全有效的抗SARS-CoV-2药物。

冠状病毒的基因组RNA长约30knt，具有5′帽结构和3′-poly-a 尾，至少含有6个开放阅读框(ORF)。第一个ORF(ORF1a/b)约 占基因组长度的三分之二，直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab， ORF1a和ORF1b之间存在a-1移码。这些多蛋白由一种主蛋白酶(简 称M^pro；也被称为3C样蛋白酶(3CL^pro))和一个或两个木瓜蛋白酶 样蛋白酶(PLPs)加工而成，转化为16种非结构蛋白。这些非结构 蛋白参与亚基因组RNA的生产，编码四种主要结构蛋白(包膜(E)、 膜(M)、棘突(S)和核衣壳(N)蛋白质)和其他辅助蛋白质，以 完成病毒的复制和侵入过程。

M^pro将重叠的pp1a和pp1ab多聚蛋白水解裂解为功能蛋白，这 是病毒复制过程中的关键步骤。对于RdRp或nsp13等病毒复制必需 的酶，如果没有事先的蛋白水解释放，就不能完全发挥作用完成复制。 因此，抑制病毒的M^pro可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻疾 病症状。

M^pro在冠状病毒中是保守的，并且不同冠状病毒中M^pro的底物具 有一些共同的特征：从N端到C端的氨基酸以配对的形式进行编号 (-P4-P3-P2-P1↓P1′-P2′-P3′)，裂解位点在P1和P1′之间。特别地， M^pro在P1位点(Leu-Gln↓(Ser，Ala，Gly))对谷氨酰胺有独特的底物偏好，这一点在宿主蛋白酶中是不存在的，这表明通过靶向病毒 M^pro实现高选择性是可行的。因此，病毒对这种蛋白酶的正确功能的 绝对依赖性，加上缺乏同源的人类蛋白酶，使得M^pro成为理想的抗病 毒靶点。

因此，亟需研究出一种能够有效抑制SARS-CoV-2病毒的M^pro活性的药物。

发明内容

本发明的目的是提供新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备 方法和制药用途。

本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立 体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式：

其中，X为O或S；

A环选自未取代或被一个或多个R₆取代的以下基团：5～6元饱 和杂环基、5～6元不饱和杂环基、饱和杂稠环基、不饱和杂稠环基； R₆各自独立的选自C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、 羧基；