[发明专利]一种加兰他敏中间体化合物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏中间体化合物。本发明以化合物Ⅱ为原料经溴代反应得到新中间体化合物III；本发明同时提供了利用该中间体合成加兰他敏的新方法，新中间体化合物III在氧化剂作用下关环得到化合物Ⅳ，然后脱溴、甲基化、还原，得到加兰他敏。该方法相较于现有技术，解决了后续氧化环合步骤中区域选择性差的问题，在下一步氧化环合反应中，没有主要杂质，使反应收率更高，简化了后处理过程，降低了成本，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏中间体化合物。

背景技术

加兰他敏(Galanthamine)，化学名为11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃-[3a,3,2ef][2]并氮杂卓-6-醇，分子式：C₁₇H₂₁NO₃；分子量：323.81；CAS登记号:357-70-0，结构式如下：

药理学研究证明，加兰他敏是一种强效的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，同时还对神经元烟碱受体具有很好的调节作用，临床广泛用于治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)及重症肌无力等疾病。目前，该药物已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。

天然加兰他敏主要源于石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等,其含量仅为万分之一左右,由于资源有限，且提取工艺复杂，许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，从加兰他敏的化学结构上分析,加兰他敏合成难点主要在于其含有一个类似二苯并呋喃三环骨架及一个七元氮杂环,存在4a,6,8a三个手性中心，1962年Barton等人在J Chem Soc,1962:806-817首次报道了加兰他敏的合成路线，此路线以对羟基苯甲醛为起始原料，经10步化学反应得到产物，其中关键中间体4那维定的氧化环合收率仅有1.4％，总收率仅为0.032％：

为了进一步提高环合的收率，以Barton等的工作作为基础，Kametani报道了(JChem Soc D,1969,8(8)：425-426)以溴代二酚化合物7作为关键中间体，以铁氰化钾为氧化剂，将氧化环合的收率提高到40％：

虽然溴原子的存在能够有效阻止酚对位缩合的副反应发生，但是此反应路线长，操作复杂，产品纯度和收率都不高，不适合工业化生产。

在前期路线中，氧化关环步骤中存在区域选择性问题，由于副产物的生成，导致收率偏低，且纯化比较困难，不利于大生产。

发明内容

为了解决加兰他敏制备方法中氧化关环步骤区域选择性差，收率偏低，且纯化比较困难的问题，本发明提供了一种加兰他敏中间体III，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成加兰他敏的新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：

本发明第一方面提供了一种加兰他敏中间体化合物，其结构如式III所示：

本发明第二方面提供了一种加兰他敏中间体化合物III的制备方法，具体包括如下步骤：化合物II加入有机溶剂A中，降温缓慢加入溴化试剂搅拌至溴代反应结束后，加入碱及甲醇，搅拌反应过夜得到中间体化合物Ⅲ，合成路线如下：

优选地，所述的溴化试剂选自液溴、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化吡啶、N-溴代乙酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮中一种，其中特别优选N-溴代丁二酰亚胺。