[发明专利]一种阿昔替尼共晶盐

说明书

本发明提供了一种阿昔替尼琥珀酸共晶盐，涉及晶型药物分子技术领域。该共晶盐使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.72±0.2°，8.00±0.2°，16.09±0.2°，20.05±0.2°，21.09±0.2°，26.05±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：α＝90°，β＝92.0250(10)°，γ＝90°，晶胞体积并提供了相关制备方法和应用。本发明的阿昔替尼琥珀酸共晶盐稳定性好，并且具有较高的溶解度及渗透性。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼-甲酸-琥珀酸共晶盐。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。

据统计，在药物研发过程中有40％以上的候选药物因水溶性较差、渗透性差、生物利用度低，使得一些具有潜在临床价值的候选药物不能进入临床研究；对于这些难溶药物，近年来通过共晶技术解决药物难溶性问题尤受关注，共晶技术是一种不需要改变药物的分子结构，就能改善药物分子理化性质如提高稳定性、提高溶解度及生物利用度，提高其成药性的新技术。如已研究报道的黄酮类化合物槲皮素与咖啡因、可可碱、异烟酰胺制备成共晶后，生物利用度得到2.5～10倍的提高。

由于阿昔替尼本身存在的光敏性及难溶解性等诸多问题，本领域人员皆在尝试开发不同的晶型，得到更适于药用的阿昔替尼晶型。专利WO2006048751A1尝试阿昔替尼晶型研究，公开了阿昔替尼晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，但单纯的改变阿昔替尼晶型，其溶解度并无较大改观，例如可用晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解，均为光敏性阿昔替尼盐。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度及生物利用度方面均没有得到大的改善。

据目前的报道，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，诸多已经公开的阿昔替尼晶型中，可用晶型只有晶型IV、晶型XLI，又由于晶型IV光暴露的极不稳定性，原研辉瑞公司最终选择光暴露降解量相对较少的晶型XLI作为上市晶型(可见CHMP评估报告)。但本领域技术人员通过专利CN200880016453的报道可知，上市晶型XLI光暴露后的效价降低至89％，仍对光不稳定，为达到药用安全有效性，采用遮光工艺的制剂工艺仍不可避免。