[发明专利]阿昔替尼盐晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种阿昔替尼水杨酸盐晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.77±0.2°，9.45±0.2°，14.14±0.2°，19.96±0.2°，21.62±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：三斜晶系，空间群为P1；晶胞参数为：α＝89.4520(10)°，β＝89.0710(10)°，γ＝70.5170(10)°，晶胞体积并提供了相关制备方法和应用。本发明的阿昔替尼水杨酸盐晶型稳定性好，并且具有较高的溶解度及渗透性。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼水杨酸盐晶型。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。

众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、渗透性及生物利用度等存在很大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。药物新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(APT)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。

目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，并公开了晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度及生物利用度方面均没有得到大的改善。

此外，专利WO2015067224A1在专利WO2006048751A1公开的可得到的7种阿昔替尼酸式盐化合物基础上，进一步通过粉末衍射数据表征了7种阿昔替尼酸盐。专利CN201510509413.7公开制备了一种阿昔替尼富马酸盐结晶。