[发明专利]低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物及其应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：其中，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X为‑CH₂‑或‑C(O)‑；n=1、2、3、4、5或6。药理实验表明，此类衍生物或其药学上可接受的盐具有在肿瘤低氧下被还原活化，靶向泛素化降解EGFR蛋白，从而抑制肿瘤细胞增殖的作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物及其在肿瘤治疗领域的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疑难疾病。科学技术的发展使肿瘤的治疗取得了巨大的进步。近年来，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点，成功开发了第一到第四代EGFR抑制剂，其中前三代EGFR抑制剂均已成功上市，用于非小细胞肺癌等肿瘤的治疗。

蛋白降解靶向联合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。与以往小分子抑制剂不同(对靶蛋白产生抑制效果而达到抗肿瘤的目的)，PROTAC分子通过将靶蛋白降解而发挥抗肿瘤作用。PROTAC作为双功能分子，是药物研发领域的一个新兴方向。目前，已有数百种PROTAC类分子被开发。其中，靶向雄激素受体的分子ARV-110和雌激素受体的分子ARV-471已于2019年被FDA批准进行I期临床试验(NCT0388612和NCT04072952)，用于肿瘤的治疗。然而，PROTAC分子也存在一些潜在缺陷，此类药物对正常组织通常表现出高于其所连接的靶向性药物的毒性。因此，对PROTAC分子进行优化，使之不仅能够对肿瘤组织产生杀伤作用，而且对正常组织无作用，对于减小PROTAC类药物的毒性，开发具有自主知识产权的药物，解决肿瘤持续恶化的问题，具有显著的科学意义和潜在的应用价值。

肿瘤的类别中，实体瘤占了80％～90％，而低氧是实体瘤发展过程中必经的环境之一(Nature Reviews Clinical Oncology,2012,9,(12),674-687.)。同时，低氧的存在促使部分蛋白大量表达，从而又增加了肿瘤的存活力。比如，研究发现，处于低氧环境下的肺癌A549细胞，其EGFR的表达量是常氧下的2倍以上。因此，可以针对肿瘤低氧的特性，以在低氧下过表达的蛋白(如EGFR)作为靶蛋白，设计一类低氧活化型PROTAC，使之选择性的在肿瘤组织中被还原活化，发挥降解靶蛋白、杀死肿瘤细胞的作用。而在正常组织中由于分子处于非活化状态，从而不发挥作用，减小了副作用。

发明内容

本发明目的在于提供一种低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物(PROTAC分子)，此类衍生物以EGFR为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化来降解肿瘤细胞中的EGFR，从而抑制肿瘤细胞的增殖；同时在正常组织中，由于氧分供应充足，衍生物处于非活化状态，减小了副作用。

本发明还提供了上述低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物的制备方法及其在制备抗癌(肿瘤)药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：

其中，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X为-CH₂-或-C(O)-(羰基)；n＝1、2、3、4、5或6。

进一步的，上述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐优选为下述任意一种化合物：