[发明专利]一种紫杉醇铂类共载靶向长循环脂质体及应用

说明书

本发明公开了一种紫杉醇铂类共载靶向长循环脂质体及应用，该脂质体是由紫杉醇、铂类药物、DSPE‑PEG₂₀₀₀‑ES靶向片段、mPEG₂₀₀₀‑DSPE长效片段和卵磷脂和胆固醇反应形成的；其中，所述铂类药物包含：顺铂、奥沙利铂和卡铂中的任意一种。本发明的紫杉醇铂类共载靶向长循环脂质体，其中靶向片段作为特异性识别雌激素受体的片段，特异性识别并结合SKOV3细胞表面的雌激素受体，增加脂质体的摄取；长效片段减少了脂质体与体内白蛋白及网状内皮系统的捕获干扰，延长脂质体在体内的循环时间；该脂质体对SKOV3细胞的IC₅₀值为0.20～0.23μM，抑瘤率为65～90％，具有很好的抗卵巢癌效果。

技术领域

本发明涉及一种共载靶向长循环脂质体，具体涉及一种紫杉醇铂类共载靶向长循环脂质体及应用，用于靶向雌激素受体。

背景技术

癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。卵巢癌是女性癌症死亡的主要原因，是全球女性死亡的第五大原因，并且容易复发，预后不良，在欧洲五年生存率在26％-51％之间。因为卵巢癌的早期阶段很少引起任何症状并且由于女性解剖学位置的特殊性发现较晚，70％以上的卵巢癌患者初次就诊时已进入癌症晚期阶段(即Ⅲ期或Ⅳ期)，并且晚期卵巢癌可能导致非特异性症状,导致卵巢癌患者的病死率居于妇科恶性肿瘤之首。

卵巢癌的原因尚不清楚，生活环境、基因、精神因素、生育及年龄等多种因素均可能引发卵巢癌。一般来说，癌症是由正常细胞转化为异常癌细胞的基因突变引起的，这些细胞异常增加，形成肿瘤。根据细胞类型法，卵巢癌包括三种类型：上皮肿瘤，基质肿瘤和生殖细胞肿瘤。其中，上皮性卵巢癌是最常见的卵巢肿瘤，占原发性卵巢癌的50％-70％，是发达国家女性癌症死亡的第四大原因。上皮性卵巢癌患者发现时大多数已是晚期并伴有腹部广泛转移，并且大部分晚期患者18个月内复发。

卵巢是产生雌激素的主要器官，雌激素通过细胞核、细胞质内或细胞膜当中雌激素受体(estrogen receptor，ER)发挥各种生物学作用，其主要包括ERα和ERβ两个亚型。ER存在于正常卵巢组织中，也存在于卵巢癌组织中。目前多数研究认为在良性肿瘤或正常的上皮组织中ERβ为高表达状态，ERα为低表达状态；而在发生恶变的肿瘤组织当中ERβ多为低表达状态，ERα为高表达状态。ERα均匀分布于卵巢中，在对基因转录过程进行调控过程中需要依赖细胞内部自然信号通路，ERα在调控转录的过程中能够发挥加快肿瘤细胞增殖作用。有研究报道上皮性卵巢癌中雌激素受体α(ERα)阳性率可达74.13％，与良性肿瘤及正常组织中ERα阳性率存在显著性差异。国外有研究发现，在卵巢腺癌、内膜样腺癌及浆液性腺癌中均可将ERα作为生长启动因子,并利用雌激素刺激作用加快肿瘤细胞的生长。ERα被发现在许多卵巢癌及卵巢癌细胞系中高表达，如SKOV3、OVCAR3、Caov-3和BG-1细胞系。高达61％-79％的上皮性卵巢癌表达雌激素受体(ER)，对卵巢组织分析研究发现高级浆液性癌(HGS)、子宫内膜样癌(EC)和低级浆液性癌(LGS)分别具有60％，60％和71％的ER阳性高表达，而卵巢良性肿瘤中，ER的阳性率为37％，在正常组织中，ER的阳性率为20％。

目前，临床上针对初次诊断为卵巢癌的一线治疗方案是肿瘤细胞减灭术并联合标准铂类—紫杉烷类药物进行化疗，有的患者静脉注射紫杉醇和腹膜内给予顺铂—紫杉醇，有的患者静脉注射卡铂—紫杉醇，有的患者注射卡铂—紫杉醇的同时腹膜内给予顺铂，针对患者情况给予不同铂—紫杉烷类药物治疗方案。但是大多数患者会复发，卵巢癌患者完成初次化疗(铂类化疗)后6个月以后复发即铂类敏感，而6个月内复发则为铂类耐药。再根据患者情况采用其他方案进行化疗，但标准理想的二线化疗至目前仍不清楚，多西紫杉醇、异环磷酰胺、吉西他滨、拓扑替康、脂质体阿霉素、奥沙利铂等均可作为二线化疗药物。但治疗后仅有少部分患者能缓解或痊愈,总有效率为10％-20％。