[发明专利]一种头孢替坦二钠原料药的制备方法有效

专利信息
申请号: 202011583393.5 申请日: 2020-12-28
公开(公告)号: CN112552316B 公开(公告)日: 2022-08-23
发明(设计)人: 李军军;刘晓彤;张德武;凌瑜莲;侯善波 申请(专利权)人: 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司;山东罗欣药业集团股份有限公司;山东裕欣药业有限公司
主分类号: C07D501/04 分类号: C07D501/04;C07D501/57
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地址: 273400 山东*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 头孢 替坦二钠 原料药 制备 方法
【说明书】:

本发明公开了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法,本发明将7‑MAC(Ⅱ)与2,2‑二巯基乙酸反应制备化合物III,化合物III与3‑氨基‑2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸钠进行反应制备化合物IV,再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(I)。本发明制备方法简捷且反应条件温和,所得的头孢替坦二钠原料药纯度高,适合工业化生产需要。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域,特别涉及一种头孢替坦二钠原料药的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠(Cefotetan Disodium),化学式为C17H15N7Na2O8S4,分子量为619.59,化学名为[6R-(6a,7a)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧亚乙基)-2-(1,3-二噻丁环基)]甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。化学结构如下:

头孢替坦二钠属于β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素是指其化学结构中有β-内酰胺环的一类抗生素,包括青霉素类与头孢类抗生素等。此类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、耐β-内酰胺酶、低致敏、不良反应小等优点,深受医生和病人的欢迎;在药品市场中,头孢类在β-内酰胺类抗生素乃至整个抗感染药物中都有重要地位,其中某些品种更是在国内外畅销。头孢替坦二钠的抗菌作用机制主要是与青霉素结合蛋白结合、阻断细菌细胞壁的合成,从而发挥短时问的强杀菌效果。

目前,文献报道的头孢替坦二钠的合成路线有以下几种:

1)专利CN107540694A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法,包括如下步骤:(1)制备第一中间体:以7-MAC为起始原料,溶于有机溶剂中,在冰浴条件下,与溴乙酰溴发生酰胺化反应,生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯;(2)萃取分离;(3)制备第二中间体:将所述第一中间体溶于二氯甲烷中,在冰浴条件下,向其中加入苯甲醚和三氟乙酸,使之发生反应,制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;(4)结晶分离;(5)制备头孢替坦酸粗品:低温条件下,将步骤(4)所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中,然后调节混合溶液的pH值至碱性,搅拌使之反应,经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品;(6)头孢替坦酸纯化;(7)制备头孢替坦酸二钠。合成路线如下:

该反应步骤长,操作工艺复杂,不利于工业化生产,总收率不高。需要针对现在技术存在的问题进行工艺改进,提高产品纯度,降低杂质含量。

2)国外文献报道,以7-α甲氧基-7-β-溴乙酰氨基头孢烷酸与3-羟基4一羧基-5-巯基异噻唑发生缩合反应,生成7-or甲氧基-7-β-(3-羟基-4-羧基-异噻唑-5-基)硫乙酰氨基头孢烷酸,该化合物经碳酸氢钠溶液处理,生成7-α甲氧基-7-β-[4-(氨基甲酰羧基亚甲基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-基]羧酰胺基头孢烷酸,最后,该化合物与5-巯基-1-甲基四氮唑缩合,生成头孢替坦二钠。本研究对其合成路线进行了综合分析,以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与甲巯四氮唑为起始原料,经缩合、取代、加成、酰化、成盐、环合6步反应得目标化合物。合成路线如下。

该方法合成步骤较繁琐,周期长,成本高,产品收率相对较低,不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明目的在于提供了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法,该制备方法反产品收率及纯度显著提高,杂质含量低,操作简单,溶剂均可回收套用,污染小,适合工业化生产。

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