[发明专利]制备生长激素释放抑制素的方法

说明书

本发明提出了制备生长激素释放抑制素的方法，所述生长激素释放抑制素具有下式所示结构，所述方法包括：步骤1：将Fmoc‑Phe‑OH通过氨基酸缩合反应连接到树脂上，脱除Fmoc保护基；步骤2：依次将保护氨基酸与所述树脂上的氨基酸进行缩合反应和脱除Fmoc保护基；步骤3：脱除步骤3所得树脂上氨基酸的Alloc保护基，并将所得多肽从树脂上切割下来；步骤4：将所述多肽进行环化处理，得到环化多肽；步骤5：切除所述环化多肽上的保护基，得到所述生长激素释放抑制素。本发明的方法反应简单、步骤少，合成效率高，无需氢气参与，安全性强，适于规模化生产应用。

技术领域

本发明涉及化学领域。具体地，本发明涉及制备生长激素释放抑制素的方法。

背景技术

生长激素释放抑制素，即生长抑素，是一类具有靶向生长抑素受体的多肽化合物。一些生长抑素已经进入临床研发阶段。奥曲肽和兰瑞肽已经是成功上市的生长抑素类多肽药物。

已知的生长抑素靶标至少由五种亚型，它们分别是SST1、SST2、SST3、SST4和SST5。但大部分生长抑素只对这五种亚型种的SST2、SST3和SST5具有靶向性，即不具备对五种亚型具有普适结合性。

KE108是一种对以上五种亚型均具有高亲和性的多肽，结构式如图所示。目前，已经公开了其合成方法，参见图1，其反应繁琐、步骤多，需要氢气参与，存在安全隐患。因此，目前合成KE108多肽的方法仍有待研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了制备生长激素释放抑制素KE108的方法，该方法反应简单、步骤少，合成效率高，无需氢气参与，安全性强，适于规模化生产应用。

本发明提出了一种制备生长激素释放抑制素的方法，所述生长激素释放抑制素具有下式所示结构：

根据本发明的实施例，所述方法包括：

步骤1：将Fmoc-Phe-OH通过氨基酸缩合反应连接到树脂上，脱除Fmoc保护基；步骤2：依次将保护氨基酸与所述树脂上的氨基酸进行缩合反应和脱除Fmoc保护基，所述保护氨基酸为Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Boc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Dab(Alloc)-OH、Boc-Tyr(tBu)-OH；步骤3：脱除步骤3所得树脂上氨基酸的Alloc保护基，并将所得多肽从树脂上切割下来；步骤4：将所述多肽进行环化处理，得到环化多肽；步骤5：切除所述环化多肽上的保护基，得到所述生长激素释放抑制素。

本发明的生长激素释放抑制素多肽链如下所示，现有技术中先采用固相合成法合成除Tyr以外的其他氨基酸，然后进行环化，最后再合成Tyr，反应步骤多，且需要氢气参与反应。本发明直接采用固相合成发合成9个氨基酸，然后进行环化，即可得到目标环化多肽，反应步骤少，无需氢气参与。本申请之所以可以采用该制备方法，主要原因是D-Dab氨基酸的侧链采用了Alloc保护基，而现有技术采用的是Cbz保护基，采用侧链Alloc保护的Dab氨基酸，可以避免使用氢气脱除该位点的保护基。另外可以同时满足下一个Tyr的固相合成和脱Alloc后的环化反应顺利进行。环化过程中，Dab氨基酸的侧链氨基和Phe氨基酸的主链羧基缩合成环。

Boc-Tyr(OtBu)-D-Dab(γ-NH-Alloc)-Arg(Pbf)-Phe-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(OtBu)-Phe

根据本发明的实施例，上述制备生长激素释放抑制素的方法还可以具有下列附加技术特征：