[发明专利]制备本维莫德的脱甲基方法

说明书

本发明公开了一种制备本维莫德的脱甲基方法，包括以下步骤：S1：配置溶剂，将所述溶剂与三氯化铝以及三乙胺在室温条件下搅拌溶解；S2：加入化合物I，升温搅拌2‑4h后得到反应液，将所述反应液降温至室温；S3：向所述反应液加入淬灭试剂，搅拌1‑2h，加入乙酸乙酯和稀盐酸将pH调至1‑2；S4：将反应液进行分液、洗涤、浓缩，加入甲苯重结晶得到本维莫德。其提高产品质量的效果，同时优化后处理操作，降低冲料风险。

技术领域

本发明涉及了药物合成领域，具体的是一种制备本维莫德的脱甲基方法。

背景技术

本维莫德，化学名称(E)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可通过抑制T细胞酪氨酸蛋白激酶，干扰/阻断细胞因子和炎症介质的释放、T细胞迁移以及皮肤细胞的活化等发挥治疗作用。本维莫德是全球首个治疗性芳香烃受体调节剂，是30年来首个上市的外用治疗银屑病的非激素小分子化学药。临床试验显示:本维莫德治疗银屑病安全、有效，且部分疗效指标还优于目前国内外公认的“金标准”卡泊三醇，起效快，作用持久，停药后复发率低、缓解期长等优点，体现了该药优异的临床价值和比现有治疗药物明显的优势，开发本品具有很好的市场前景。

本维莫德的结构式如下：

已有报道的本维莫德的合成路线，是采用Heck反应、Perkin反应、Knoevenagel反应、格氏反应、羟醛缩合反应和Wittig-Horner缩合反应等进行合成，综合收率和构型考虑，以Wittig-Horner缩合路线为最佳。但是，Wittig-Horner缩合路线中的脱甲基步骤作为最后一步反应，是整个产品质量控制的关键步骤，目前文献报道的脱甲基方法主要有：

中国专利CN00816755.9采用BBr3/二氯甲烷作为脱甲基试剂，由于BBr3极易挥发，必须在低温-70～-80℃滴加，反应条件苛刻，操作困难。中国专利CN101648851B和CN104003848A采用吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐作为脱甲基试剂，需要高温175℃回流反应，而吡啶毒性较大，危害人体和环境。中国专利CN103265412B进行了改进，采用脱甲基试剂与微波技术相结合的方法，达到降低反应温度、缩短反应时间，减少副产物的生成，但是微波方法工业化生产应用受限，成本较高。中国专利CN103992212B进行顺式本维莫德的合成，进行了大量的脱甲基化试剂尝试，包括常用的脱甲基试剂三甲基硅烷、浓HI、40％HBr/醋酸、十二烷基硫醇钠/DMF，发现产品纯度较差、收率较低，而且反应条件苛刻，最终采用脱甲基试剂N,N-二甲基苯胺和无水三氯化铝可以得到高纯度和高收率的目标顺式本维莫德，参照专利进行N,N-二甲基苯胺和无水三氯化铝脱甲基制备反式本维莫德，发现产品纯度一般，而且产品外观为墨绿色，颜色极难除去，影响产品质量属性；另外，后处理稀盐酸淬灭过程，放热剧烈，放大有冲料的风险，存在安全隐患。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备本维莫德的脱甲基方法，其提高产品质量的效果，同时优化后处理操作，降低冲料风险。

为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备本维莫德的脱甲基方法，包括：

S1：配置溶剂，将所述溶剂与三氯化铝以及三乙胺在室温条件下搅拌溶解；

S2：加入化合物I，升温搅拌2-4h后得到反应液，将所述反应液降温至室温；

S3：向所述反应液加入淬灭试剂，搅拌1-2h，加入乙酸乙酯和稀盐酸将pH调至1-2,；

S4：将反应液进行分液、洗涤、浓缩，加入甲苯重结晶得到本维莫德。

优选的，所述溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或者多种的混合。

优选的，所述化合物I与三氯化铝摩尔比为4-6。