[发明专利]一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法

说明书

本发明涉及制药领域，本发明公开了一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法，包括：1）将醋酸曲普瑞林分散于二氯甲烷中制成混悬液A，将PLGA溶解于二氯甲烷中制成溶液B；2）将混悬液A和溶液B混合，二氯甲烷定重，逐渐加入二甲硅油进行凝聚反应，同时梯度调节凝聚转速，具体为二甲硅油的加入速度和凝聚转速在凝聚反应的前期大于后期；3）凝聚结束后将微球胚转移至正庚烷中进行硬化；硬化后过滤收集固体并洗涤，干燥；将微球与冻干介质重悬后，冷冻干燥即得成品。本发明通过梯度调控微球凝聚过程中凝聚剂（二甲硅油）的加入速度和凝聚转速，从而制得粒径分布窄、收率高的曲普瑞林微球。该微球通针性好，可提高患者治疗的顺应性。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法。

背景技术

促性腺激素释放激素(GnRH)，又称黄体激素释放激素(LHRH)，是与生殖功能密切相关的十肽激素。当外源性的LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90min一次)短期、小剂量给药时，会对垂体性腺系统起到促进作用，临床上可用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延后等症状。而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位以及青春期性早熟等。

曲普瑞林(Triptorelin，6-D色氨酸促黄体激素释放因子)是GnRH的类似物，通过将GnRH结构中第六位甘氨酸替换成D-色氨酸，将其生物活性提高约100倍。因此，曲普瑞林在治疗前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位上效果显著。根据醋酸曲普瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，但常规的曲普瑞林醋酸曲普瑞林注射液存在生物半衰期较短、制剂稳定性差、口服给药难以吸收、且服药后副作用大等缺点。而曲普瑞林微球作为一种长效缓释制剂，由于其优良的缓释性能，极大地延长了曲普瑞林在人体内的半衰期，可以很好地提高患者的给药顺应性，改善吸收效率和治疗效果。目前醋酸曲普瑞林微球常见的制备方法有复乳法(如CN 105169366 B丽珠医药集团；CN 104010629 B山东绿叶集团；CN104523605A北京博恩特)，热熔挤出法(CN 102048699 B，长春金赛药业；CN105267153 B上海苏豪逸明制药)以及凝聚法(CN 109692325 A齐鲁制药)。其中凝聚法又称相分离法，其原理是在聚合物(PLGA)溶液中，加入与聚合物不互溶的溶媒(非溶媒)，引起相分离的同时将活性物质(曲普瑞林)包裹在PLGA内部形成微球的形式。更具体地，PLGA溶解在二氯甲烷中，曲普瑞林以固体形式分散在PLGA的二氯甲烷溶液中，二甲硅油作为与二氯甲烷互溶，但又不能溶解PLGA和曲普瑞林的非溶媒；随着二甲硅油的加入，PLGA和曲谱瑞林在二氯甲烷中的溶解度降低而发生凝聚(相分离)，形成微球胚；之后在硬化过程中除去二氯甲烷和二甲硅油，即得到曲普瑞林微球。相比于复乳法制备曲普瑞林微球，凝聚法制备的微球收率较高，且对微球突释性能控制得比较好。而对比热熔挤出法，采用凝聚法制备的微球API活性更高，热熔挤出法不适用于热敏感的原料药。

虽然凝聚法制备曲普瑞林微球具有上述优势，但该方法也存在微球粒径分布过宽的问题，这会导致在后期过筛时，粒径较大的微球无法过筛而损失；除此之外，大粒径的微球在进行肌肉注射给药时，疼痛感剧烈，患者耐受性较差。因此这一技术问题亟待解决。

发明内容

为了解决凝聚法制备曲普瑞林微球粒径分布过宽的技术问题，本发明提供了一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法。本发明通过梯度调控微球凝聚过程中凝聚剂(二甲硅油)的加入速度和凝聚转速，从而制得粒径分布窄、收率高的曲普瑞林微球。该微球通针性好，可提高患者治疗的顺应性。

本发明的具体技术方案为：一种窄粒径分布的曲普瑞林微球的制备方法，包括以下步骤：

1)将醋酸曲普瑞林分散于二氯甲烷中，制成混悬液A，将PLGA溶解于二氯甲烷中，完全溶解后形成溶液B。