[发明专利]一种劳拉替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，其反应路线为：

；

所述方法包括：

(1)于溶剂A中，化合物Ⅱ与二氯亚砜在催化剂DMF和30至80℃的条件下反应，反应完毕后浓缩至干；再于溶剂B中，与二异丙胺在有机碱和-20至30℃的条件下反应，反应完毕后水洗，有机相浓干，再打浆和过滤得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ、二氯亚砜和二异丙胺的当量比为1:1-3:1.5-4；

(2)于溶剂C中，化合物Ⅲ与N,N-二甲基乙酰胺在氮气保护下、正丁基锂和-100至-20℃的条件下反应，反应完毕后，通过饱和氯化铵溶液淬灭，浓缩、萃取、打浆和过滤得到化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、正丁基锂和N,N-二甲基乙酰胺的当量比为1:1-3:1-3.5；

(3)于溶剂D中，化合物Ⅳ与甲酸三乙胺在(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌和-30至50℃的条件下反应，反应完毕后，浓缩、水洗和重结晶得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ、甲酸三乙胺和(5,5)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌的当量比为1:1-5:0.001-0.05；

(4)于溶剂E中，化合物Ⅴ与3-羟基-2硝基吡啶在三苯基膦、DIAD、0至50℃和氮气保护的条件下反应，反应完毕后，加入无水乙醇和无水氯化锌，搅拌反应、过滤、浓干和结晶得到化合物Ⅵ，所述化合物Ⅴ、三苯基膦、3-羟基-2-硝基吡啶和DIAD的当量比为1:1-3:1-2:1-3；

(5)化合物Ⅵ和盐酸甲醇在30至80℃的条件下反应，反应完毕后，浓干、打浆和过滤得到化合物Ⅶ，所述化合物Ⅵ和盐酸甲醇的质量比为1:1-10，所述盐酸甲醇的浓度为10-30wt%；

(6)于溶剂F中，化合物Ⅶ和氢气在钯碳和0至70℃的条件下反应，反应完毕后，过滤、浓干和重结晶到化合物Ⅰ，所述化合物Ⅶ和钯碳的当量比为1:0.05-0.5；

在步骤(1)中，所述溶剂A选自二氯甲烷，所述溶剂B选自二氯甲烷，所述有机碱选自三乙胺；

在步骤(2)中，所述溶剂C选自四氢呋喃；

在步骤(3)中，所述溶剂D选自异丙醇；

在步骤(4)中，所述溶剂E选自甲苯；

在步骤(6)中，所述溶剂F选自二氯甲烷。