[发明专利]一种劳拉替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种劳拉替尼中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法为：以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3‑羟基‑2‑硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后硝基还原得到产品。该方法具有起始原料便宜易得（对氟苯甲酸的价格远低于现有技术的原料价格），立体选择性好，不需手性拆分和总收率高（现有20%左右，本专利大于40%）等优点，为劳拉替尼工艺研究提供了一条可行方案。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。

背景技术

劳拉替尼是美国辉瑞公司通过对克唑替尼改造而开发出的的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用。作为第三代ALK抑制剂，劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者，具有广阔的市场前景。

（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯是合成劳拉替尼的关键中间体，结构如下。目前主要有以下几种方法：

方法一：专利（WO2017/148325）报道了一种以5-氟-2-碘-苯乙酮为起始原料，通过硼氢化钠还原，上MsCl，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法原料价格昂贵，收率很低，不适宜工业化生产，且根据此方法得到的产品不具备手性。

方法二：专利（WO2013/132076）报道了一种以（1S）-1-（5-氟-2-碘苯基）乙醇为起始原料，通过上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方法起始原料即为手性原料，价格昂贵，收率较低，不适宜工业化生产。

方案三：[Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 11, p. 4720- 4744]报道了一种以5-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料，经过碘代，手性还原，上OMS，对接3-羟基-2-氨基吡啶，一氧化碳插羰来得到目标产物的方法。该方案解决了手性问题，不过起始原料仍然相对昂贵，且未解决对接3-羟基-2-氨基吡啶时收率极低的问题，不适合工业化生产。

以上三种方法，均采用3-羟基-2-氨基吡啶与甲磺酸酯反应，收率非常低，通常只有30%左右，导致产品的最终收率只有20%左右。因此，一种成本廉价的和原子利用率较高的可工业化的合成（R）-2-（1-（（2-氨基吡啶-3-基）氧基）乙基）-4-氟苯甲酸甲酯的方案成为迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，其具有原料便宜、收率高等优点，所述方案如下：

本发明实施例提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法包括：

以对氟苯甲酸为原料，经羧基保护和在邻位加乙酰基后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ进行手性还原得到S构型的化合物Ⅴ，再与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得到R构型的化合物Ⅵ，然后与盐酸甲醇反应得到化合物Ⅶ，最后将硝基还原为氨基得到产品；其反应路线为：

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