[发明专利]一种对联三苯类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种对联三苯类化合物及其制备方法和应用；该化合物是以真菌发酵获得的对联三苯类化合物通过合环反应、脱甲基反应和氧化反应制得；本发明所公开的化合物同时具有较强的抗氧化及α‑葡萄糖苷酶抑制活性，可应用到治疗糖尿病的药物中。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一对联三苯类化合物及其制备方法以及应用。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，长期的高血糖会导致血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛等多种器官，严重影响患者的生活质量。据国际糖尿病联盟(IDF)2017年发布的第8版糖尿病地图显示，全球20-79岁成人2型糖尿病患者有4.25亿，平均每11个人中就有1位患该病，我国有1.144亿名糖尿病患者位居首位，糖尿病的预防和治疗是一项艰巨的任务。有研究表明氧化应激可能是引起糖尿病及其并发症的重要原因之一，机体活性氧簇产生过多时，会使胰岛β细胞成熟障碍和凋亡增加，导致胰岛素合成与分泌减少；糖尿病患者的高血糖和高血脂状态可促使活性氧化物产生增多，造成氧化应激现象，而氧化应激和高血糖二者相互促进，从而导致恶性循环。(Karunakaran U,ParkKG.Asystematic review of oxidative stress and safety of antioxidants indiabetes:Focus on islets and their defense.Diabetes Metab J,2013,37(2):106-112)。

α-葡萄糖苷酶抑制剂是通过抑制淀粉等多糖的降解，延迟小肠对葡萄糖的吸收起到降糖作用，这类药物既能有效降低餐后高血糖又不会引起低血糖症状，其对以碳水化合物为主要热量来源的中国患者具有较好的治疗效果，因此α-葡萄糖苷酶抑制剂被列为三种可以单药治疗2型糖尿病的药物之一(中国2型糖尿病防治指南2017年版)。糖尿病的病因较为复杂，多种诱因可导致糖尿病的产生，所以在糖尿病的治疗上多靶点的药物可能会比单靶点药物具有更好的效果，比如，同时具有α-葡萄糖苷酶抑制和降低氧化应急水平的药物，可能会在糖尿病发病初期产生降低血糖与保护胰岛细胞的双重作用，从而起到延缓糖尿病发病进程甚至使初期患者得到治愈。

申请人前期开展了天然来源的具有α-葡萄糖苷酶活性及抗氧化活性分子的筛选，发现对联三苯类化合物具有较强的生物活性。本发明以真菌可大量代谢产生的对联三苯类化合物为骨架，合成了微生物发酵产物中含量较低以及新的对联三苯类化合物，此类化合物同时具有较强的α-葡萄糖苷酶活性及抗氧化活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种对联三苯类化合物及其制备方法，以及该化合物用于制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。

本发明的目的及解决其主要技术问题是采用以下技术方案来实现的：一种对联三苯类化合物，该类化合物以真菌发酵获得的对联三苯类化合物(Ⅰ)式为基础制得的(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)式：

其中，R为：-H或-OH；

该化合物制备步骤包括：分子内合环反应、脱甲基反应和氧化反应，具体为：

式(Ⅱ)化合物的制备方法为：将式(Ⅰ)化合物溶于甲醇，然后加入硅胶催化合环获得式(Ⅱ)化合物；式(Ⅲ)化合物的制备方法为：将式(Ⅰ)化合物溶于二氯甲烷，然后加入三溴化硼脱甲基获得式(Ⅲ)化合物；式(Ⅳ)化合物的制备方法为：将式(Ⅰ)化合物溶于二氯甲烷，然后加入三溴化硼脱甲基，再在甲醇溶液中加入硅胶氧化获得式(Ⅳ)化合物。

其中所述R选自-H、OH。

所述的对联三苯类化合物在制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。