[发明专利]一种基于剪切力响应的载药纳米胶束的制备方法

说明书

本发明的一种基于剪切力响应的载药纳米胶束的制备方法属于纳米材料技术领域。主要步骤包括PGED‑PPS的制备、载药纳米胶束的制备、剪切力响应的载药纳米胶束的制备等。本发明制备的纳米胶束吸附在红细胞上使其具有良好的生物相容性，既可以在体内长效循环同时又具备剪切应力敏感，保证药物在动脉粥样硬化部位释放。

技术领域

本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种既能在体内长效循环又具备在血管狭窄较大剪切应力处响应性释放的纳米载药体系的制备与应用。

背景技术

据报道，心血管疾病已成为当今世界死亡率最高的一种疾病，而动脉粥样硬化(AS)是许多心血管疾病的主要诱因。迄今为止，辛伐他汀(SV)是抗血栓最有效的药物之一，然而，SV是一种亲脂性药物，水溶性低，在水中不稳定并且体内半衰期短，使得治疗效果大打折扣。长期自由给药不仅导致动脉粥样硬化斑块处的药物浓度过低，还会引发一系列副作用，如：心肌病、糖尿病和出血性中风等问题。

纳米药物是一种解决以上问题的很有前途的方法，已被广泛应用于药物输送系统中，如细胞靶向、改善难溶药物的溶解、促进药物穿过上皮或内皮细胞的紧密屏障、有效地将大分子药物输送到细胞内作用部位。纳米颗粒(MC)已经被证明具有被动靶向的优势。然而，非特异性纳米粒子在体内循环时往往不可避免地导致药物在非患病处的泄漏而降低药物利用率。为了提高纳米药物的利用率，实现纳米颗粒的靶向释放，可以将纳米颗粒设计成特异性响应药物递送系统。

基于响应性药物载体，可以根据病变组织的异常特征释放药物。触发因素包括：温度、pH、氧化还原和外界信号等条件。对于病理环境特征更准确的理解可以更好的设计响应性纳米载体。然而动脉粥样硬化的发病机制尚未完全阐明且生理环境复杂，这就使得响应性纳米载体的设计较为不便。但是，十分确定的是动脉粥样硬化会导致血管狭窄，病理导致的狭窄改变了血流形态使得剪切力急剧上升。剪切力在病理生理过程中起着重要作用。剪切力影响内皮细胞表型、基因表达、血小板和红细胞聚集和血管壁重塑等重要生物学反应。在正常生理条件下，循环系统的剪应力水平一般保持在70dynes/cm2以下，然而，在动脉血管疾病中剪切力可上升两个数量级。考虑到病患处中可分辨的剪切力，剪切力敏感的药物递送系统可能成为血管相关疾病的非侵入性治疗的一种很有前景的治疗手段。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种基于剪切力响应的纳米载药体系的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种基于剪切力响应的载药纳米胶束的制备方法，具有以下步骤：

1)PGED-PPS的制备

无水无氧状态下，在圆底烧瓶中加入氯化亚铜和2,2'-联吡啶，络合10分钟后再加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和2-溴代异丁酸乙酯(EBiB)；按质量比，氯化亚铜:2,2'-联吡啶:甲基丙烯酸缩水甘油酯:N,N-二甲基甲酰胺:2-溴代异丁酸乙酯＝1:0.5～2:500～1500:500～2000:10～30，全部加入后于50℃下反应3～8h，反应结束后，将反应物溶于氯仿中，过中性氧化铝柱子，收集滤液，旋蒸浓缩液体后于甲醇中沉淀，反复纯化后置于真空烘箱干燥30～50h，得到白色粉状产物PGMA；

在氮气氛围下按质量比1:5～20:10～20将上述制得的PGMA、二甲基亚砜(DMSO)和乙二胺(EDA)加入圆底烧瓶，80℃下搅拌3～6h后，用反应液的40～80倍蒸馏水稀释反应液，然后用透析膜(Da＝1000)透析30～50h，最后将透析液冻干24～36h，得到白色固体产物PGED(乙二胺开环型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯)；