[发明专利]一种呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用：

式Ⅰ中R基为单取代或多取代，所述R基为甲氧基、卤素或硝基；所述卤素为氟、氯或溴。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述R基为4-甲氧基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2,4-二氟基、2,6-二氟基、4-溴基。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法包括如下步骤：

(1)式Ⅱ化合物与HCl和NaNO₂，0～5℃反应，制备式Ⅲ化合物反应液；向式Ⅲ化合物反应液中加入2-呋喃甲酸丙酮溶液、氯化铜二水合物水溶液，0～5℃下反应6小时，随后再在室温下反应16小时，纯化分离得到式Ⅳ化合物；

(2)在二氯甲烷和氯化亚砜存在下，式Ⅳ化合物，45℃下回流反应生成式Ⅴ化合物；

(3)在二氯甲烷、三乙胺存在下，式Ⅴ化合物与9H-吡啶[3,4-b]吲哚，室温反应结束后，除去反应溶剂，用体积浓度50％乙酸乙酯水溶液萃取后，水相用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，以体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3的组分，得到式Ⅰ化合物；

式Ⅱ中R基为单取代或多取代，所述R基为甲氧基、卤素或硝基；所述卤素为氟、氯或溴；式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R同式Ⅱ中R。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于步骤(1)按如下方法进行：将式II化合物加入质量浓度15％的盐酸水溶液，置于冰水混合物中充分搅拌直至对甲氧基苯胺完全溶解，随后在0～5℃下滴加质量浓度30％的亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，搅拌15分钟，获得含Ⅲ化合物的反应液；往含Ⅲ化合物的反应液中加入2-呋喃甲酸的丙酮溶液和氯化铜二水合物的去离子水溶液，0～5℃下反应6小时，随后再在室温下反应16小时；反应结束后，抽滤，滤饼用水洗涤后再用饱和碳酸氢钠水溶液溶解至pH为7～8，随后加入盐酸酸化直至无固体析出，过滤，收集滤饼，干燥后，得到式Ⅳ化合物；所述盐酸水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g；所述亚硝酸钠水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g；所述2-呋喃甲酸与式II化合物重量比为1:0.5-2.0；所述丙酮体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g；所述氯化铜二水合物与式II化合物重量比为0.1-1.0；所述去离子水体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于步骤(2)按如下方法进行：将式Ⅳ化合物加入二氯甲烷和氯化亚砜中，在45℃下回流反应2小时后旋蒸除去反应溶剂，得到式Ⅴ化合物；所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为100-300mL/g；所述氯化亚砜体积用量以式Ⅳ化合物重量计为1-10mL/g。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于步骤(3)按如下方法进行：加入二氯甲烷溶解步骤(2)全部式Ⅴ化合物，随后缓慢滴加用二氯甲烷和三乙胺溶解的9H-吡啶[3,4-b]吲哚，室温下搅拌，TLC监测反应进程，展开剂为体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯，反应结束后旋蒸除去反应溶剂，加入体积浓度50％乙酸乙酯水溶液进行萃取，水相再用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，洗脱剂为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯，收集Rf值为0.3的组分，浓缩至干，得到式I化合物；所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为10-100mL/g；所述三乙胺体积用量以式Ⅳ化合物重量计为0.1-1.0mL/g；所述9H-吡啶[3,4-b]吲哚与式Ⅳ化合物重量比为1：0.5-1.5。

7.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述肿瘤细胞为A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞或HCT-116人结肠癌细胞。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述抑制剂为抗肿瘤药物。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物为治疗非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠腺癌或结肠癌的药物。