[发明专利]一种呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物及其制备方法和应用。该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。其制备方法及其抗肿瘤用途，属于药物化学领域。药理实验结果表明，本发明所涉及的化合物具有优良的抑制癌细胞增殖活性，临床上可作为抗肿瘤药物应用。

技术领域

本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种呋喃甲酰胺基β- 咔啉类化合物及其制备方法和应用。

技术背景

β-咔啉是一种在植物和动物中形成的吲哚类生物碱，具有常见的三环吡啶 [3,4-b]吲哚环结构，自然生成和合成的β-咔啉生物碱由于具有广泛的重要药理和生物学特性而被广泛研究，如抗锥虫体和抗利什曼，抗阿尔茨海默病，抗血小板聚集和抗血栓形成、抗帕金森和作为DYRK1A抑制剂。值得一提的是，β-咔啉类生物碱具有强大的抗肿瘤活性。β-咔啉生物碱存在能够在DNA碱基对之间堆叠的多环芳香族平面药效团，因此可以插入DNA，改变DNA复制保真度并且影响DNA修复过程中酶的活性。

我们通过采用活性结构拼接和结构改造方法，将溴化呋喃酮骨架改造为5- 芳基-2-甲酰基呋喃骨架，并将其与β-咔啉相结合，得到了一系列结构新颖的呋喃甲酰胺化合物Ⅰ-1～Ⅰ-13。

生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的抑制A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2 人克隆结肠腺癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞等增殖的作用，对癌细胞表现出明显的细胞毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有良好的抗肿瘤活性，对A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2 人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞等恶性肿瘤细胞的细胞增殖有较好的抑制效果，具有较好的抗肿瘤药物的开发利用前景。

本发明采用的技术方案：

本发明提供一种式Ⅰ所示呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物：

式Ⅰ中R基为单取代或多取代，所述R基为甲氧基、卤素或硝基；所述卤素为氟、氯或溴。

进一步，所述R基优选为4-甲氧基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3- 氯基、4-氯基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2,4-二氟基、2,6-二氟基、4-溴基。

本发明还提供一种所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)式Ⅱ化合物与HCl和NaNO₂，0～5℃反应，制备式Ⅲ化合物反应液；向式Ⅲ化合物反应液中加入2-呋喃甲酸丙酮溶液、氯化铜二水合物水溶液，0～5℃下反应6小时，随后再在室温下反应16小时，纯化分离得到式Ⅳ化合物；

(2)在二氯甲烷和氯化亚砜存在下，式Ⅳ化合物，45℃下回流反应生成式Ⅴ化合物；

(3)在二氯甲烷、三乙胺存在下，式Ⅴ化合物与9H-吡啶[3,4-b]吲哚(β- 咔啉)，室温反应结束后，除去反应溶剂，用体积浓度50％乙酸乙酯水溶液萃取后，水相用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，以体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3的组分，得到式Ⅰ化合物；

式Ⅱ中R基为单取代或多取代，所述R基为甲氧基、卤素或硝基；所述卤素为氟、氯或溴；式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R同式Ⅱ中R。

本发明制备呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的反应式为：