[发明专利]甲泼尼龙片及其制备方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及甲泼尼龙片及其制备方法。该甲泼尼龙片由甲泼尼龙、纤维素和乳糖的复合物、硬脂酸的钙或镁盐、微粉硅胶和交联羧甲基纤维素钠组成；也可由甲泼尼龙、纤维素和乳糖的复合物、硬脂酸的钙或镁盐、微粉硅胶和交联羧甲基纤维素钠组成。本发明旨在提供新的甲泼尼龙片及其制备方法，使甲泼尼龙D90维持在25µm以内保证片剂的质量，同时由该处方和工艺制造的甲泼尼龙片减少了4个制备工序，有效降低了成本，且通过我们长期实验发现，本发明得到的甲泼尼龙片工艺适应性更强，稳定性良好，溶出方面与原研达到同一水平。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及甲泼尼龙片及其制备方法。

背景技术

甲泼尼龙是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素，由于其具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病等。该药在体内可迅速达到较高的血药浓度，且不良反应小，经肝脏代谢，代谢产物随尿液排出。本品的抗炎作用较强，比强的松高20%，盐皮质激素样作用（如水、钠潴留）微弱，显著小于强的松。

甲泼尼龙的口服剂型主要是片剂，甲泼尼龙片的化学结构式如下式所示：

甲泼尼龙片较少产生水钠潴留（钠离子潴留细胞外而引起水肿），短期大量使用对肾上腺功能无妨碍，显效作用快而且强大，不易产生其他不良反应。甲泼尼龙片由美国辉瑞于1957年首先在美国上市，目前已经在美国、欧洲、日本、中国等全球很多个国家和地区上市。1999年辉瑞将甲泼尼龙片引入中国，商品名美卓乐。天津天药药业股份有限公司于1999 年仿制成功甲泼尼龙原料药，并随即仿制生产了国产的甲泼尼龙片剂 ( 商品名 ：尤金，天津天药药业股份有限公司生产，4mg/ 片 )，目前国内只有辉瑞和我公司持有甲泼尼龙片的生产批文。

其中，辉瑞公司未公开产品的制剂专利，中国专利CN101804061A为我公司专利，该专利公开了一种新的甲泼尼龙晶型，结合辅料乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮 K30、聚乙二醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，采用湿法制粒工艺，经原料处理、辅料处理、预混、制粒、湿整、干燥、干整、总混、压片等9个步骤，进行甲泼尼龙片的制作。

但是在甲泼尼龙片长期生产过程中，我们发现，原有湿法制备不仅处方复杂，在工艺上也存在着工序繁杂、能源消耗大、耗时长、成本高等问题。

众所周知，片剂要达到与原研的生物利用度一致，需要考虑多方面的原因，例如处方构成，原料药晶型、粒径，制备工艺等，而这些因素相互之间又有很强的关联性，某一因素变化都会对结果有较大的影响。

溶出度作为评价药物一致性等效的重要指标，已经广泛的应用在药品注册审评、批准和质量标准的制定中。例如国家药品监督管理局药品审评中心黄晓龙等人发表的文献（中国新药杂志，2015，1584-1589）指出“溶出度是指在规定的条件下，药物活性成分(即原料药) 从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标，已越来越多地应用于药品的研发、生产控制与上市产品监管等方面”。而国家药品监督管理局药品审评中心李飞发表的文献（中国新药杂志，2019，2698-2701）也有类似的意见。2016年3月为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。

中国专利申请CN109925288A公开了一种甲泼尼龙片，其中主药甲泼尼龙粒径D90为30~40μm，处方包括甲泼尼龙、填充剂、崩解剂及润滑剂，而填充剂为一水乳糖、玉米淀粉，崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙纤维素的一种或几种，处方中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙的一种或几种，同时数据证明了在桨法50rpm条件下，水介质，900ml中，专利权利范围内的样品和原研甲泼尼龙片的溶出行为一致。

我们知道甲泼尼龙几乎不溶于水，原料药粒度分布直接影响制剂的溶出，而溶出度作为片剂质量控制的一个重要指标，更是直接影响了药物临床疗效和用药安全。