[发明专利]一种人GPC3单克隆抗体及其缀合物

权利要求书

1.一种能够特异性结合GPC3的抗体或其功能性片段，所述抗体包含重链和轻链，其中

(i)所述重链包含三个CDR区，其中至少一个所述CDR区的氨基酸序列具有如SEQ IDNO：1、2或3所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％序列同一性的序列；并且(ii)所述轻链包含三个CDR区，其中至少一个所述CDR区的氨基酸序列具有如SEQ ID NO：4、5或6所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％序列同一性的序列。

2.权利要求1所述的抗体或其功能性片段，其选自单克隆抗体、双抗、Fab片段、Fc片段、Fab’片段、F(ab)’₂、单链抗体(scFv)、二硫键稳定单链抗体(dsFv)以及单域抗体(sdAb)。

3.缀合物，其包含与一个或更多个药物偶联的权利要求1-2所述的抗体或其功能性片段，优选地所述药物选自细胞毒性药物、毒素、免疫增强剂和放射性同位素，更优选地所述药物选自奥瑞斯他汀衍生物、美登素生物碱衍生物、喜树碱类似物、DNA拓扑异构酶I抑制剂、假单胞菌属外毒素(Pseudomonas)及其衍生物，最优选MMAE、MMAF、DM1、DM4、DXD、SN38以及Pseudomonas exotoxin 38(PE38)。

4.根据权利要求3的缀合物，其中所述药物与所述抗体或其功能性片段通过接头偶联，所述接头与抗体或其功能性片段通过巯基或氨基连接，所述接头选自ASGG、GGGGS、mc-Val-Cit-pAB、mc-Val-Cit、mc-Val-Cit-pABC、NH₂-(PEG)_m-Val-Cit、NH₂-(PEG)_m-Val-Cit-pAB、NH₂-(PEG)_m-Val-Cit-pABC，m为1至8的整数。

5.根据权利要求3-4任一项的缀合物，其具有Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗体或其功能性片段，L表示接头，U表示药物以及n为1至8的整数。

6.权利要求3-5任一项所述的缀合物，所述PE38包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列。

7.权利要求6所述的缀合物，其包括靶向人GPC3的单链抗体scFv，以及与所述单链抗体scFv连接的免疫毒素PE38；所述单链抗体scFv具有重链可变区-连接肽-轻链可变区的结构，其中所述重链可变区具有SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区具有SEQ IDNO：8所示的氨基酸序列；所述免疫毒素为PE38，具有SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列；所述的单链抗体scFv与免疫毒素通过接头连接；所述连接肽选自：GGGGSGGGGSGGGGS、GGGGS、GGGGSGGGGS；所述接头选自：ASGG、GGGGS。

8.药物组合物，其包含权利要求1至2中任一项的抗体、权利要求3-7所述的缀合物。

9.权利要求1至2中任一项所述的抗体、权利要求3-7任一项所述的缀合物或权利要求8的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，其中所述癌症为GPC3阳性癌症，优选胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、头颈癌和胆囊癌，特别优选的所述癌症是胃、食管、胰管、胆管、肺和卵巢的腺癌；最优选肝癌。