[发明专利]一种人GPC3单克隆抗体及其缀合物

说明书

本申请涉及一种GPC3的抗体以及相关缀合物，其能够有效用于治疗和/或预防GPC3阳性肿瘤，包括但不限于以肝癌为代表的癌症。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种抗Gypican3的抗体药物偶联物/缀合物及其在治疗肿瘤方面的用途。

背景技术

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)简称肝癌。肝癌作为威胁人类健康的重大疾病之一，发病率居世界恶性肿瘤的第6位，病死率居第2位。全世界每年大约有81万肝癌患者死亡，在中国死亡人数已占50％以上。目前，肝癌已成为关乎全民健康的严重问题。

由于肝癌的早期临床症状并不是很明显，导致大多数患者发现时已是中晚期，错过了最佳的治疗时机，这也是导致预后不良和癌症复发的主要原因。由于肿瘤分期的不同使得肝癌的治疗方式有很多，包括肝切除术、肝移植、消融术、TACE、靶向药物治疗等。

对于晚期肝癌患者，全身性治疗方法包括全身化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，通过这些治疗描施，能够延长中晚期患者的的生存时间，并且改善其生存质量。

(1)全身化疗

传统的细胞毒性药物对肝损伤太大，可能会使肝硬化、肝炎加重，并不能对患者产生明显的治疗效益。

三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定治疗作用，能够改善患者生存质量。

(2)分子靶向治疗

索拉非尼、瑞戈非尼是获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等。

(3)免疫治疗

近年来，兴起的免疫治疗为肝细胞癌的治疗提供一种新方法，探究治疗肝癌更加有效的新策略是目前国内外研究热点。

目前，PD-1单抗被CSCO指南推荐为肝癌晚期的二线治疗方案。PD-1 联合贝伐单抗、仑伐替尼、阿帕替尼等的治疗方法获得了较好的治疗效果。另外，细胞免疫治疗、免疫调节剂(包括胸腺肽α1、干扰素α等)的治疗方法也有一定的抗肿瘤作用。

目前常用的肝癌根治性治疗方式是手术切除、肝移植和局部消融，然而，大多数肝癌患者发现时已是晚期，失去了根治性治疗的可能性。

基于以上情况，目前迫切需要更多的能够有效治疗肝癌且毒副作用能够接受的技术手段和治疗药物。

自1996年磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Gypican，GPC)被发现以来，其在肝癌中的作用机制以及对肝癌的诊治价值已引起国内外学者的广泛关注。近几年的一些研究表明磷脂酰肌醇蛋白3(Glypican-3，GPC3，以下称为 GPC3)是目前公认的肝癌诊断的早期标志物和免疫治疗的靶点。

GPC3蛋白是硫酸乙酰肝素糖蛋白(Heparan sulfate proteoglycan， HSPG)家族中的一员，是一类分布在细胞膜表面的蛋白聚糖，其通过糖基磷脂酰肌醇(GlycosyIphosphatidyIinositoI，GPI)而锚定在细胞外膜上。 GPC3在成人组织中不表达或低表达，在胚胎肝细胞中高度表达，但出生后3周的肝细胞中未见表达。GPC3在肝癌组织中特异性高表达，而胆管细胞癌及正常的肝组织中则不表达。GPC3在病理条件下能降低HCC细胞胶原I型纤维连接蛋白之间的黏着力，增强细胞的迁移和侵袭能力。