[发明专利]一种细胞培养控制方法以及系统

说明书

本发明涉及一种细胞培养控制方法以及系统。一种细胞培养控制方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)从细胞培养开始起，在具有指定间隔的时间点获取参数的测得值，步骤2)将参数的测得值输入双深度Q网络算法模型得到参数的算得值，步骤3)根据一个或多个参数的算得值分别调整细胞培养体系的一个或多个参数；可选地，还包括步骤4)重复步骤1)～步骤3)，直至细胞培养结束。采用了本发明的细胞培养控制方法在满足细胞培养蛋白表达量要求的同时，不会影响产品纯度和质量。因此，采用本发明的细胞培养控制方法进行控制的生产工艺可广泛运用于生物药生产企业，缩短工艺开发和优化的时间，从而节约大量的人力物力的摸索，具有广泛的运用前景。

技术领域

本发明涉及一种细胞培养控制方法以及系统。本发明的方法以及系统在满足细胞培养蛋白表达量要求的同时，不会影响产品纯度和质量。

背景技术

生物反应器是一种是在体外利用酶或生物体(例如细胞)的功能并进行生化反应的装置系统，是一种生物功能模拟机，其被广泛运用生物药的生产和研发，包括但不限于利用生物反应器悬浮培养细胞生产抗体抗原等产物。对于已经选定的反应物和反应工艺类型而言，对反应过程的控制成为关键。生物反应器的控制极大程度的影响生物药的产量、质量和投入成本。为了保持最优环境中进行反应，通过对反应的各种运行参数进行随时监控和控制。

例如，在生物反应器中培养细胞并进行生产的情况下，由于生物细胞培养期间生物反应器的可控参数较多(例如温度、搅拌、通气、以及多种成分的填补料添加量)，以及培养周期状态(培养液成分、活细胞密度、温度、PH等)较多且变化呈现非线性，并且培养周期较长，因而如何在培养周期内的各阶段采用正确的生物反应器操作和培养工艺以取得最佳效益，是困扰生物药生产公司的难题。

具体而言，例如在生物药研发中需要进行大量生物反应实验，通过实验结果筛选出最可靠的细胞株培养操作流程，从而保证长期稳定的产生流程、高产量、与药物质量。这样的生物反应实验需要探索大范围的实验参数(比如：糖、乳酸、氧气、氨基酸等)在每时每刻对细胞株的影响，所以优化细胞株培养工艺是整个生物药研发里需要大量实验成本与时间投入的核心工艺之一。

目前，为了确定合适的反应参数，生物药公司往往需要投入大量的人力物力针对特定的生物药来进行反复实验，以优化该生物药细胞培养生物反应器的操作方法和培养工艺。该过程耗时长达数月以上，且耗费大量的人力物力，同时实验结果过度依赖操作人员的经验和主观判断。

现在虽然也有一些其他的培养方法，但大多依赖于机理模型。赛多利斯的SIMCAOnline软件内置一些判断规则和多因素模型，当测量物质超出设定的范围时，会及时通过一些反应操作纠正，但是不能根据当前状态总结出范围内的最佳操作。有些则是机理模型的改进，例如CN111308893A只针对机理模型已知的发酵过程，涉及到微生物培养的生物反应器的补料的速率调控，其将培养过程划分为非均匀的网格，在网格中优化补料的补充速率。机理模型在一定程度上可以优化培养过程，但是并没有在整体上考虑生物药的多样性、培养环境的多样性和操作方法的多样性，这些因素在一定条件下会产生相互作用，而机理模型往往针对单一行为，并不考虑复杂的相互作用和多种行为。

除了简单的机理模型以外，最近也有研究运用了强化学习在生物反应器中。Pandian BJ和Noel MM在《Control of a bioreactor using a new partiallysupervised reinforcement learning algorithm》,Journal of Process Control,2018；69:16–29中将强化学习Q-learning和人工神经网络ANN以及半监督学习的强化学习PSRL运用到酵母菌发酵的生物反应器的控制，其培养目的是控制生物反应器的补料含量在一定限度，但是其考虑的状态非常有限。其中将参数分成了10个水平，因为Q-learning适用于这种离散状态且状态水平少的场景。但实际上生物反应器的状态参数比较多，且大多数是连续变量，只做几个状态划分不能满足实际的使用。