[发明专利]一种布雷默浪丹口服药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及多肽类药物口服药物组合物领域，具体涉及一种布雷默浪丹口服药物组合物及其应用领域。本发明提供了一种口服药物组合物及其应用，其药物组合物至少包括布雷默浪丹和8‑(2‑羟基苯甲酰氨基)辛酸钠，其中以碱基计的布雷默浪丹与8‑(2‑羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的重量比为3.2～12:12～18。本发明口服药物组合物，与上市的皮下注射剂相比制备工艺简单，避免注射剂的微生物与细菌内毒素方面的潜在危险，解决了很多患者对于注射剂依从性差的问题，且能明显提高口服布雷默浪丹后的体内吸收和利用。

技术领域

本发明涉及多肽类药物口服药物组合物领域，具体涉及一种布雷默浪丹口服药物组合物及其应用领域。

背景技术

多肽和蛋白质药物在临床上绝大多数通过肌肉注射、静脉注射或者皮下注射的方式给药，药物学家一直致力于这类药物口服制剂研究。现有研究认为蛋白质或者多肽在胃肠道的消化产物主要是多肽如二肽和三肽等。对于12个以下氨基酸组成的多肽，实现口服给药的可能性较大，而对于蛋白质，则难以预料。目前已知的多肽和蛋白质药物口服吸收的机制及途径包括：1)载体转运，小分子药物的转运以此为主；2)胞饮作用和M细胞途径；3)细胞旁路途径。

影响多肽和蛋白质药物口服吸收的因素包括：1)相对分子质量；2)空间结构；3)理化性质；4)酸屏障、酶屏障和膜屏障。由于大多数多肽和蛋白质不耐酸，胃酸的pH值为1～3，当多肽药物通过胃时，一部分药物被水解失去生物活性，而且整个肠道pH环境复杂多变，一些多肽还容易发生pH依赖性水解，这成为口服吸收的第一道屏障。同时，胃肠道含有多种消化酶，主要包括:①腔道分泌的酶，如胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等；②刷状缘分泌的酶，如羧肽酶、氨肽酶、肽链内切酶和外切酶等，酶消化作用是导致多肽药物降解的主要原因。另外，小肠的上皮细胞附着一层水合凝胶，称为不流动水层，其下方是磷脂表面活性层，疏水性强，阻碍了多肽药物等亲水性分子向上皮细胞的扩散。其次，小肠上皮细胞膜的磷脂双分子层具有半透膜性质，允许脂溶性药物被动转运，而大分子以及亲水性药物需要通过主动转运才能跨膜进入细胞内。最后，阻止口服吸收的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜，因为小肠细胞间隙仅为5nm，在不加任何吸收促进剂的情况下，只有分子量小的药物才能通过。

文献报道的提高多肽和蛋白质药物口服吸收的策略包括化学修饰、使用吸收促进剂、使用酶抑制剂、制备纳米粒制剂载体、脂质体、微乳等制剂手段。

布雷默浪丹(Bremelanotide)是一种黑素皮质素受体激动剂，上市产品商品名：VYLE ESI，是一种皮下注射制剂，规格为1.75mg。布雷默浪丹是一种人工合成的环状七肽，羧基端为游离酸，氨基端形成乙酰化。

中国专利申请CN104755094中公开了皮下注射1.25mg-1.75mg用于治疗女性性欲低下。同时，从申请人的公开研究文献报道情况可知，在早期临床试验中，该公司曾经使用鼻腔给药剂型开展临床，剂量为20mg(以碱基计)。

布雷默浪丹已经在美国上市注射剂，用于女性性欲低下，采用皮下注射途径给药。说明书中报道，该药物的主要副作用是恶心、血压的升高，心率降低。分子结构多肽链部分成环状，提高了一定的稳定性。

布雷默浪丹上市产品为注射剂，相比口服制剂，使用不够方便，依从性较差。研究人员一直在致力于开发服用更为方便的布雷默浪丹的组合物和药物制剂。

美国专利申请US20180185440A1公开了包含布雷默浪丹和SNAC的口服胶囊剂，制备工艺复杂，没有阐述在试验动物中胃部吸收的情况，也没有阐述体外溶出度对于动物体内血药浓度达峰时间的影响，未阐述布雷默浪丹原料药粒径及各辅料对药物溶出度及药时曲线的影响，没有阐述与皮下注射制剂相当的体内药动学特征的雷默浪丹和SNAC的配比关系以及制剂组成。

发明内容

为解决现有技术的不足，满足患者用药需求，本发明目的之一是提供一种布雷默浪丹口服药物组合物。