[发明专利]一种N2

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N²‑(叔丁氧基羰基)‑L‑赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：在碳酸钠和碳酸氢钠溶液的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N²氨基选择性地被游离出来与BOC酸酐反应，得到N²氨基Boc保护的赖氨酸甲酯。本发明提供的N²‑(叔丁氧基羰基)‑L‑赖氨酸甲酯制备方法利用赖氨酸的两个氨基N²和N⁶的电离常数的不同，在适当的缓冲体系下，赖氨酸甲酯盐酸盐中的N²氨基选择性地游离出来与BOC酸酐反应，高选择性地得到N²氨基BOC保护的赖氨酸甲酯；大大缩短了反应路线，提高了反应效率，也避免产生大量的含铜离子废水。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

Boc-赖氨酸化桦木酮酸(简称Boc-Lys-BOA)(化学结构如式Ⅰ所示)对体外培养的人前列腺癌细胞(LNCaP、PC-3、DU-145)及雄性裸鼠体内肿瘤表现出明显的生长抑制效果(B. B.Saxena et al./Bioorg.Med.Chem.14(2006)6349–6358)，具有较好的抗前列腺肿瘤药物开发前景。

N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯是合成Boc-赖氨酸化桦木酮酸的关键化学中间体。 N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯的合成方法是先用二价铜离子为络合试剂与赖氨酸N²-氨基和羧基形成稳定的配合物，然后用保护试剂对N⁶-氨基进行选择性保护，最后用脱铜试剂对铜配合物进行解离，得到N⁶-氨基被保护的赖氨酸，再用Boc酸酐对N²-氨基进行保护，对羧基进行酯化，最后脱去N⁶-氨基上的保护基得到目标产物(Journal of ChemicalResearch,2015,vol. 39,#6,p.336-339)。

N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯的合成路线如下：

赖氨酸的络合剂还有三氟化硼(CN105646286A)或9-BBN(王丹,et al.正交保护赖氨酸的制备[J].中国医药工业杂志,2006(10):16-17.)。

N⁶-氨基的保护基有苄氧基羰基(简称Cbz)(US2015/80551,2015,A1)，9-芴甲氧羰基 (简称Fmoc)(CN106986912A)，丙烯氧基羰基(简称Alloc)(Dessolin,Michele,Tetrahedron Letters,1995,vol.36,#32,p.5741-5744)和叔丁基二甲基硅氧基)羰基(简称TBS)(Sakaitani, Masahiro，Journal of Organic Chemistry,1990,vol.55,#3,p.870-876)。

铜配合物的解离试剂有硫化氢、氯化氢、EDTA、四氢噻唑-2-硫酮(高兴明等，四氢噻唑-2-硫酮用于赖氨酸侧链选择性保护反应[J].化学学报,2007,65(016):1654-1656)等。硫化氢法的缺点是硫化氢有毒且气味难闻，分解的副产物硫化铜成胶体状态，难以除去。氯化氢法分解操作复杂。EDTA法分解速度慢，且分解不够彻底。

以上N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯合成方法存在的问题是合成步骤长，工艺复杂，总收率低，不适合工业化生产，另外该合成方法会产生大量难处理的含铜离子废水废渣，不利于环境保护。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种合成步骤短、效率高、对环境友好的N²-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯制备方法。