[发明专利]一种厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的液相色谱-质谱联用检验方法

说明书

本发明涉及一种厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的LCMS检验方法，包括将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱质谱联用仪，记录色谱图。本发明提供的厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的LCMS检验方法通过高效液相色谱质谱联用法施行，能够灵敏地、准确地检验厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质，参照中国药典相关内容在系统专属性、检测限与定量限、线性与范围、溶液稳定性、精密度、准确度、耐用性方面进行了验证且在上述各方面均符合要求。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄贝沙坦中潜在基因毒性杂质的液相色谱-质谱联用(LCMS)检验方法。

背景技术

厄贝沙坦(irbesartan)化学名为：3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮，是由赛诺菲(Sanofi)研发，最早于1997年在英国上市。该药物是一类非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有良好的降血压作用。结构如式I所示：

现有工艺生产的厄贝沙坦原料药中不可避免地残留一种痕量的叠氮类基因毒性杂质：5-(4'-(叠氮甲基)[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑(CAS登录号：152708-24-2)，其化学结构如下所示，并在下文中称为杂质1。

上述杂质1经DEREK和SARAH基因毒性预测软件测评为ICH M7指导原则中的第三类诱变性杂质，按照ICH M7指导原则计算厄贝沙坦原料药中杂质1的可接受限度＝TTC(μg/天)×1000/MDD(mg/天)＝1.5μg/天×1000/300mg/天＝5.0ppm，其中TTC表示毒理学关注阈值，MDD表示最大每日剂量。

由于厄贝沙坦原料药中杂质1的可接受限度仅为5.0ppm，因此常规的高效液相色谱(HPLC)检验方法的检测灵敏度无法达到要求，灵敏并准确地检测厄贝沙坦原料药中痕量的杂质1存在技术难度。现有技术中尚未发现能够实现检测限低于5.0ppm的有关杂质1的检验方法的报道。因此，本领域需要提供一种能够灵敏地、准确地检验厄贝沙坦杂质1的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种能够灵敏地、准确地检验厄贝沙坦杂质1的方法，该方法是通过高效液相色谱质谱联用法施行的，并参照中国药典相关内容在系统专属性、检测限与定量限、线性与范围、溶液稳定性、精密度、准确度、耐用性等方面了进行验证。

本发明的厄贝沙坦杂质1的液相色谱-质谱联用检验方法主要包括以下内容：

1仪器及用具

1.1高效液相色谱质谱联用仪：Agilent1260+Agilent 6470 LC-MSMS或相当仪器；

1.2数据处理系统：MassHunter工作站；

1.3色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 PFP，3.0×100mm，2.7μm或其他同等规格；

2试剂、对照品和供试品

2.1试剂