[发明专利]一种3-芳基吡唑啉酮类化合物在制备胰脂酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种如式I所示的3‑芳基吡唑啉酮类化合物在制备胰脂酶抑制剂中的应用，并经过结构优化发现了一个新的先导化合物23。本发明首次将3‑芳基吡唑啉酮类化合物用于制备胰脂酶抑制剂，并据此发现了新的先导化合物，为开发基于脂胰酶的脂质代谢调控靶标药物提供潜在选择。

技术领域

本发明涉及一种3-芳基吡唑啉酮类化合物在制备胰脂酶抑制剂中的应用，属于精细有机化学及生物医药技术领域。

背景技术

近年来，随着人口老龄化进程加快及生活方式的改变，中国超重和肥胖发生率迅速升高，已成为超重和肥胖发生率上升最快的国家。《中国居民营养与健康状况监测报告(2010—2013)》显示，我国成年人超重患病率为32.4％，肥胖患病率为13.2％，中心性肥胖患病率为45.2％。肥胖疾病的影响因素复杂多样，多伴随有甘油三酯、胆固醇、血压水平高于正常值等。研究表明甘油三酯、胆固醇等酯类代谢异常可显著增加动脉粥样硬化、II型糖尿病等疾病的发生风险[L. Menegaut,C.Thomas,L.Lagrost,D.Masson,CurrOpinElectrochem,2017,28,19-26.]。因此，围绕脂类物质合成、转运、代谢和存储的关键靶点，研发可调控脂类代谢的有效药物是预防和治疗代谢性疾病的一个重要方向。

胰脂酶(pancreatic lipase,PL)使人体能够摄取利用食物中的甘油三酯(TG)。膳食脂肪，尤其是含有12-18碳脂肪酸的TG，主要被PL水解为单酰甘油和游离脂肪酸，从而被小肠上皮细胞吸收，然后在体内重新合成脂肪。研究表明，抑制 PL活性，可以导致人体对食物中的脂肪水解吸收受阻，有助于肥胖，2型糖尿病和三高等疾病的辅助治疗。

吡唑啉酮是一类在药物和活性化合物中非常重要的骨架，如药物依达拉奉、氨基比林等。因其易于合成且结构修饰较为方便，开发此类骨架在治疗疾病中的应用目前也是药物化学领域研究的热点。因此，开发易于合成的基于吡唑啉酮骨架的胰脂酶抑制剂，可以作为先导化合物为相关药物的开发提供基础。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-芳基吡唑啉酮类化合物及其在制备胰脂酶抑制剂中的应用，与降血脂药联合用药方面具有潜在应用前景。

本发明采用的技术方案：

第一方面，本发明提供一种式(I)所示的3-芳基吡唑啉酮类化合物在制备胰脂酶抑制剂中的应用，结构式如下：

式(I)中，所述R为C1-C3烷基、苯基；所述R¹为苯基，卤素单取代苯基， C1-C3烷基取代苯基，C1-C3烷氧基取代苯基，2-噻吩基，1-萘基或2-萘基等；所述R²为C1～C3的烷基、乙烯基、2-噻吩基、2-呋喃基、1-萘基、2-萘基、苯基、 2-硝基苯基、卤素单取代苯基，4-三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、C1-C3 烷基取代苯基，C1-C3烷氧基取代苯基；所述卤素为氟、氯、溴。

进一步，优选所述R为甲基、苯基；所述R¹为苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基、 4-甲基苯基、2-萘基、2-噻吩基；所述R²为甲基、乙基、乙烯基、2-噻吩基、2- 呋喃基、苯基、2-硝基苯基、2-氯代苯基、4-溴代苯基、4-氟代苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基。

进一步，优选式(I)所示5-吡唑啉酮类化合物为下列之一：

第二方面，本发明提供一种式(23)所示3-芳基吡唑啉酮类化合物，所述化合物23的制备按如下步骤进行，所述反应式如下：