[发明专利]一种制备手性叔丁基亚磺酰胺的方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，提供了一种制备(R)‑叔丁基亚磺酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：步骤（1）：以卤代叔丁烷为起始原料，通过格氏反应制备格氏化合物，向格氏反应液中通入二氧化硫气体，反应得到叔丁基亚磺酸；步骤（2）：采用氯化亚砜将叔丁基亚磺酸转化为叔丁基亚磺酰氯；步骤（3）：通过醇试剂和生物碱化合物将叔丁基亚磺酰氯转化为叔丁基亚磺酸酯；步骤（4）：在硝酸铁、金属锂或金属钠的存在下，将叔丁基亚磺酸酯转化为手性的(R)‑叔丁基亚磺酸胺。本发明的方法避开现有工艺的缺点，未使用恶臭的叔丁基硫醇，使用的卤代叔丁烷等都是常见且便宜的物料，且生物碱化合物还可以回收利用，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体地涉及一种制备(R)-叔丁基亚磺酰胺的方法。

背景技术

手性胺类化合物在药物和天然产物合成中具有重要的应用价值。75%以上的药物及候选药物都带有胺的官能团，因此含有胺基的化合物近年来受到不少药物学家和合成化学家的重视。叔丁基亚磺酰胺是Ellman 1997年设计合成的一种新型的手性化合物，它在众多不对称合成反应中作为一类手性辅助试剂，表现出良好的诱导作用（参考文献：Ellman，J.A.；owens，T.D.：Tang，T .P . Acc. Chem. Res.,2002,35,984.），较好地实现了高活性手性胺类化合物的合成。

手性叔丁基亚磺酰胺包括R型和S型两种手性构型，合成路线主要分为以下几种。

一类合成路线：用叔丁基硫醇做原料，通过催化剂和双氧水氧化，再通过双氧水、钒催化剂和手性配体进行不对称氧化得到手性叔丁基硫代亚磺酸酯，随后通过液氨、金属锂和硝酸铁深冷条件下得到光学纯的叔丁基亚磺酰胺。

反应方程式如下：

在上述方法中，叔丁基二硫在不对称手性氧化过程耗费的时间过长（大约4天）。上述方法存在的主要问题是液氨用量过大且排氨的过程不宜将液氨回收，对环境造成污染。另外，反应过程中的恶臭的叔丁基硫醇造成严重的环保问题。

在另一种合成工艺中，以顺式手性茚胺醇为原料，通过氨基保护，用氯化亚砜反应，再与叔丁基格氏试剂发生亲核进攻，最后通过液氨、锂和硝酸铁在深冷的条件下反应得到手性叔丁基亚磺酰胺。该工艺的反应方程式如下：

在该工艺方法中，虽然未使用具有恶臭气味的叔丁基硫醇，但是该工艺使用的其他物料成本较高，整体步骤较长，不利于工业化生产。

发明内容

为解决现有工艺中存在的问题，本发明提供一种新的制备手性(R)-叔丁基亚磺酰胺的方法，该方法的合成路线如下：

X选自Cl、Br、I；

R选自甲基、乙基、异丁基、正丁基、异丙基、正丙基、3-戊基、苯甲基；

所述方法包括以下步骤：

步骤（1）：在有机溶剂1中加入镁金属和卤代叔丁烷sm，通过格氏反应制备化合物1，向包含化合物1的格氏反应液中通入二氧化硫气体，经反应得到化合物2；

步骤（2）：将化合物2、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）加到有机溶剂2中，在5℃至10℃的温度下，滴加氯化亚砜，反应得到化合物3；