[发明专利]贝壳杉烷类化合物在制备抑制组织、器官病理性纤维化和重构的药物应用

说明书

本发明是关于贝壳杉烷类化合物在抑制器官组织的病理性纤维化和重构的药物应用，其结构式如图(I)所示：。

背景技术

纤维化是由器官损伤等异常反应引起的成纤维细胞增殖、向肌成纤维细胞分化以及过度细胞外基质产生等一系列的病理变化。破坏了细胞外基质的合成与降解平衡，导致纤维结缔组织过度沉积而发生病变，引起器官功能障碍，最终导致器官衰竭甚至死亡。常见的纤维化病变主要发生在心脏、肺、肝脏和肾脏等器官中。

心肌肥大是心脏对压力超负荷的代偿性反应(Hilfiker-Klemer et al,JACC.2006:48(9):A55-A66)。随着心功能的恶化，心脏最终进入失代偿阶段。在压力的刺激下，从代偿到失代偿的转变，常常伴有心脏重构(Konstam et al.,JACC Cardiovascularimaging.2011；4(1):98-108)。心脏重构是一个复杂的过程，包括心肌细胞的增大或者死亡、血管稀疏、纤维化、炎症以及进行性的心功能紊乱(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4)388-400)。围绕心肌细胞外的细胞基质和相关胶原网络的增多会增加心脏的僵硬度。间质网络的紊乱和纤维化损害了收缩功能，并促成了高血压性心脏病后的不良心肌重塑。心脏成纤维细胞是心脏中最丰富的细胞类型(占总细胞群的三分之二)，负责细胞外基质(ECM)的沉积，并为心肌细胞构建支架。活化的肌成纤维细胞导致ECM的过度生成，主要是I型和III型胶原进入间质和血管周围间隙。过度的胶原蛋白沉积导致心肌硬化，还会影响心脏的舒张功能和充盈(舒张功能障碍)以及心脏超载。

研究表明，间质胶原和心脏纤维化的增加可能并不是导致心肌肥厚时心功能不全的唯一因素。其他机制，如神经性内分泌激活、电生理重构、自主神经失衡、交感增加以及迷走神经活动减弱等，也可能是心脏功能恶化的原因。预防病理性心脏肥大和心脏重构是防止心功能恶化，保护心脏的重要治疗目标。

据报道，通过用西地那非阻断磷酸二酯酶5(PDE-5)而增加cGMP能抑制心室和心肌细胞肥大，并能改善慢性主动脉缩窄(TAC)模型小鼠的心脏功能(Yuan F.,JMCC.1997；29(10):2836-48)。西地那非也可以逆转由于压力负荷引起的心肌肥大，并恢复心室功能。

此外，随着TAC模型大鼠左心功能的恶化，最终导致肺动脉缺氧、肺动脉压的升高以及肺动脉血管重构(Chen et al.,Hypertension.2012；59:1170-1178)。

肺动脉狭窄使阻力增加，造成肺动脉高压。肺动脉高压(PH)是一种进展快速的肺血管疾病，继而导致右心衰竭。长期缺氧将导致肺血管的结构重塑，从而形成肺动脉高压。在血管收缩和重构的同时作用下，引起致丛性肺动脉病的发生，其病症特点包括中层肥厚、内膜增生、小肌型动脉纤维化、胶原的合成与堆积、和前毛细血管的肌化以及致丛状肺动脉病变。肺部大量表达PDE-5(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4):388-400)。已有结果表明，在慢性缺氧或缺氧引起的肺动脉高压的大鼠模型中，采用事先或病程中给予西地那非(PDE-5抑制剂)，可以有效减弱肺动脉压力的升高和血管的重构(Kwong et al.,Cell metabolism.2015；21(2):206-14)。临床观测结果也显示，西地那非的治疗能够有效改善肺动脉高压患者的病情。

PDE-5是一种催化环磷酸鸟苷(cGMP)水解的酶，后者是一种胞内必需的第二信使，调控着活细胞的多种生物过程。世界上已有数百万心肌肥大、心肌病、肺动脉高压和其它循环系统疾病患者成功地使用三种PDE-5抑制剂(西地那非，伐地那非和他达拉非)进行治疗。最近的研究结果发现，PDE-5抑制剂可用于包括心脏肥大、心肌病、在内的多种疾病的潜在治疗。

然而，西地那非可能给患者带来严重的副作用。因此，开发防治心、肺组织纤维化方面的高效低毒的新一代PDE药物，是目前尚未满足的临床需求。