[发明专利]N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用

说明书

一种式(I)所示的N‑2‑嘧啶基‑3‑氟吲哚类化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：以乙腈溶剂为反应介质，加入式(III)所示N‑2‑嘧啶基吲哚类化合物、selectfluor、CuI和光催化剂，在蓝光照射下室温反应2～5h，反应完全后，所得反应混合物经后处理得到式(I)所示的N‑2‑嘧啶基‑3‑氟吲哚类化合物。该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂类化合物，特别是I‑2和I‑3对MAO‑A具有较高选择性，为抗抑郁，抗帕金森类药物筛选提供了研究基础。本发明利用光催化剂，在蓝光照射和室温下进行反应，反应条件温和、位点选择性高，反应高效，绿色，环保，反应收率可达到85％。

技术领域

本发明涉及一种N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备与应用。

背景技术

单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是人体内天然存在的一种酶，它能够催化单胺类物质进行氧化脱氨反应。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A和单胺氧化酶B。单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。

单胺氧化酶抑制剂主要分为三种，第一种，非选择性单胺氧化酶抑制剂，它可以同时抑制单胺氧化酶A和单胺氧化酶B，本类药物主要有苯异丙肼、苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺等，其中苯异丙肼作为第1个抗抑郁症药物，于1957年试用于抑郁症患者并获得成功。第二种，单胺氧化酶A抑制剂，该抑制剂只对单胺氧化酶A有抑制效果，而对单胺氧化酶没有抑制效果或者不明显，噁唑烷酮类MAO-A抑制药物托洛沙酮是1985年在法国上市的一种抗抑郁药物，对MAO-A的抑制作用强而可逆。第三种，单胺氧化酶B的抑制剂，该抑制剂只针对于单胺氧化酶B发挥抑制作用。

吲哚类化合物，是自然界广泛存在的天然生物碱，具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒作用等广泛的生物活性，一直以来人们都在寻求构建该化合物的分子库，从而系统全面地研究该类化合物的生物活性，合成3-氟吲哚类化合物的方法很多，例如Org.Biomol.Chem.,2015,13, 3190、ChemSusChem 2019,12,3037–3042、Chem.Sci.,2019,10,2507。但是这些方法大多收率低，条件要求苛刻，装置复杂，非对应体选择性低。本发明通过 Selectfluor与不同取代基的N-2-嘧啶基吲哚，在光催化下，进行亲电取代一步反应高收率，高选择性地制备了N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物，该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的的抑制剂类化合物，为抗抑郁，抗帕金森类药物筛选提供了研究基础。

发明内容

本发明提供一种N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与在制备单胺氧化酶 (MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，合成工艺简单，易于产业化。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物：

式(Ⅰ)中：

R₁、R₂各自独立为H、卤素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。

优选的，R₁、R₂各自独立为H、Br、氰基、醛基、硝基、甲基、甲氧基、甲氧羰基。

进一步优选地，所述式(Ⅰ)所示的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为下列化合物之一：

更进一步优选地，所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-6)、(Ⅰ-7)、(Ⅰ-8)之一。特别优选化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、 (Ⅰ-4)、(Ⅰ-7)。