[发明专利]N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺

说明书

本发明提供了N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，涉及格列齐特中间体合成技术领域。该合成工艺括以下步骤：以2‑氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，在酸催化剂催化下加热脱水环合至无水产生，加入甲苯回流溶解，后处理得到1,2‑环戊烷二甲酰亚胺；1,2‑环戊烷二甲酰亚胺与氯胺在碱性条件下反应，后处理得到N‑氨基‑1,2‑环戊烷二甲酰亚胺；氨基‑1,2‑环戊烷二甲酰亚胺在硼氢化钠/三氯化铝、有机溶剂条件下还原，后处理得到产品。本发明通过催化成环反应、亲核取代反应、还原反应三步合成，原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，无需苛刻反应条件，且每步的收率和纯度较高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及格列齐特中间体合成技术领域，尤其涉及N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺。

背景技术

格列齐特属于第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药。其化学结构式如下：

目前，用于工业化格列齐特生产的主要有以下两条路线：日本专利(公开号：JP05065270，JP06041073)以环戊烷邻二甲酰亚胺为原料，经 KBH₄/ZnCl₂还原得到氮杂双环，再经过硝化、锌粉还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：

此路线采用亚硝酸钠通过亚硝化反应产生了致癌物质N-亚硝基化合物 (N-亚硝基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷)，不适合大规模工业生产。

中国专利(公开号：101235011)以环戊烷邻二甲酸酐为原料，在溶剂中与水合肼进行回流反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，再通过 KBH₄/AlCl₃还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：

此路线需要用到高毒物质水合肼，对环境污染较严重。

N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐作为格列齐特的关键中间体，合成工艺至关重要。目前，针对该关键中间体，仍需要原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，收率和纯度较高，适合大规模工业化生产的合成工艺。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：

本发明N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：以2-氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，在酸催化剂催化下加热脱水环合至无水产生，加入甲苯回流溶解，后处理得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺；

1,2-环戊烷二甲酰亚胺与氯胺在碱性条件下反应，后处理得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺；

N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺在硼氢化钠/三氯化铝、有机溶剂条件下还原，后处理得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐。

本发明合成工艺如下：