[发明专利]一种新型哌啶衍生物及其药物用途

说明书

本公开涉及一种新型哌啶衍生物及其药物用途。具体而言，提供式I所示化合物或其可药用盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或氘代物，该类化合物具有PDE4B1或PDE4D3抑制活性，可用于治疗或预防与PDE4相关疾病，如炎症性疾病、糖尿病或变应性疾病，式I各基团定义与说明中一致。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种新型哌啶衍生物及其药物用途。

背景技术

作为细胞内信号转导物(第二信使)的3’,5’-环腺苷酸(cAMP)、3’,5’-环鸟苷酸(cGMP)通过称为磷酸二酯酶(PDE)的水解酶类被分别分解为无活性的5’-AMP、5’-GMP。使它们失活的PDE同工酶不是均匀地存在于生物体内，而是在细胞分布、组织分布等方面显示出差异，以器官的特有位置存在于生物体内。

迄今为止已确认存在PDE1-PDE11的11个种类族(CurrentOpinion in CellBiology,12,174-179(2000))，而依据不同的基团编码，PDE4家族可以分为4个亚型PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，每个亚型又有多个次亚型，如PDE4B有3种次亚型。其中以3种PDE4亚型PDE4A、PDE4B和PDE4D表达最多，而PDE4C表达很少或不表达。PDE4B是已知最强的PDE4致炎因子，抑制PDE4D则与副作用密切相关。

已知PDE4抑制剂大体分为非选择性PDE4抑制剂和选择性PDE4抑制剂。

非选择性PDE4抑制剂如茶碱，虽然茶碱能有效地扩张支气管，但是茶碱的一些不良反应如中枢神经刺激、心律失常和利尿效应等也与腺苷受体拮抗作用有关。

选择性PDE4抑制剂分为第一代选择性抑制剂如洛利普兰、第二代选择性抑制如罗氟司特、西洛司特和其他选择性抑制，其中罗氟司特除了对PDE4C的抑制效稍低外，对PDE4A、PDE4B和PDE4D三种亚型的活性相当。罗氟司特可以降低肺部的炎症、抵抗氧应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘膜的清除能力以及气道的重塑等等，然后其也存在严重的不良反应，主要表现为腹泻、体重下降、恶心、心房纤颤及精神方面疾病加重等，不良反应发生与PDE4抑制剂对不同PDE4亚型选择抑制性相关。

截止目前，PDE4选择性抑制剂仍不能实现绝对的特异性抑制PDE4B，极大地限制了该类药物的临床用。另一方面，基于cAMP进行结构修饰，构建出与cAMP高度同源性PDE4抑制剂，提高PDE4抑制剂的选择性，增加药效的同时降低毒副作用是药化研究者所追求的。

另外，已知PDE4抑制剂专利文献有CN1468219A、CN1203058C、US5602173、US7649095、WO93/19747和WO93/19749等。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了式(I)所示化合物，

或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，

其中，R¹选自氢或腈基；

R²选自C_3-7环烷基，所述C_3-7环烷基被卤素或卤代烷基所取代；

R³选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基或卤素所取代；