[发明专利]一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用。所述的苯并呋喃类衍生物结构式如式I所示：药理学研究表明，本发明制备的化合物能够有效抑制AKT蛋白激酶活性，可以作为一种AKT蛋白激酶抑制剂来有效地预防和/或治疗过度增生性疾病如癌症的方法。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤是世界上病死率最高的疾病之一，仅次于心脑血管疾病，因此抗癌药物的研发具有非常重要的临床和社会意义。有研究表明，蛋白激酶信号通路在癌症形成过程中起着重要作用。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号传导通路是哺乳动物细胞内重要的信号传导通路之一，它通过影响其下游多种效应分子的活化状态，发挥抑制细胞凋亡、促进增殖的作用，在癌症患者中可见该通路被过度激活，是人类癌症中最常改变的途径之一。研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号传导通路通过调控促癌基因及各种重要蛋白转录、翻译及表达，抑制癌细胞自噬性死亡，发挥了促癌细胞增殖、抗凋亡、促血管生成、转移及耐药等作用。

一些抗肿瘤药物通过抑制AKT信号通路的传导来发挥治疗作用，一些中草药例如姜黄素，黄岑苷等被证明是通过抑制PI3K及AKT磷酸化、促进凋亡相关蛋白表达来抑制癌症细胞增殖。但目前大部分AKT蛋白激酶抑制剂用药成本高，吸收效果差，容易产生抗药性。因此开发一种新型的毒副作用小，易吸收的靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂，对于医药界具有巨大的伦理和商业上的利益。

本发明创新性的合成了一种苯并呋喃类衍生物，对AKT蛋白激酶活性有良好的抑制作用，同时可以抑制异常肿瘤细胞生长，抗肿瘤活性显著，且靶向作用强，毒副作用小，以期得到可以用于制备AKT蛋白激酶抑制剂的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种苯并呋喃类衍生物的制备方法和应用，此类化合物能够有效抑制AKT蛋白激酶活性，抗肿瘤活性强，对一些过度增生性疾病如癌症具有良好的治疗效果，可用于制备抗肿瘤的药物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种苯并呋喃类衍生物，其结构通式I如下：

其中R＝

本发明另一目的为提供苯并呋喃类衍生物式I的合成路线为：

进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：

1)在合适的溶剂中，以2,3-双(溴甲基)苯-1,4-二醇与三苯基膦为原料反应得到2,3-双((溴代三苯基-λ⁵-磷烷基)甲基)苯-1,4-二醇；

2)以2,3-双((溴代三苯基-λ⁵-磷烷基)甲基)苯-1,4-二醇为原料，反应得到2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃；

3)以2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃为原料反应得到(2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃-3,5-二基)双((4-甲氧基苯基)甲酮)；

4)以(2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃-3,5-二基)双((4-甲氧基苯基)甲酮)为原料反应得到(2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃-3,5-二基)双((4-羟基苯基)甲酮)；

5)在碱性条件下，以(2,6-二丁基苯并[1,2-b:5,4-b']二呋喃-3,5-二基)双((4-羟基苯基)甲酮)和相应的氯化物为原料反应得到对应的最终产物。

部分化合物的¹H-NMR(400MHz)和¹³C-NMR(125MHz)如下：