[发明专利]一种阿托西班的固相合成方法

权利要求书

1.一种阿托西班的固相合成方法，其特征在于，主要包括以下步骤：

1)使用酸敏感的氨基树脂与Fmoc-Gly-OH偶联得到Fmoc-Gly-树脂；

2)在Fmoc-Gly-树脂上按阿托西班肽序依次偶联相应的保护氨基酸或片段，制得阿托西班线性肽树脂，其中第8位氨基酸采用Fmoc-Orn(Dde)-OH；

3)脱除Fmoc-Orn(Dde)-OH上的Dde保护基；

4)将线性肽树脂固相氧化，得到阿托西班树脂；

5)阿托西班树脂经裂解，得阿托西班。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中酸敏感的氨基树脂选自Sieber Resin。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中树脂替代度为0.8～1.0mmol/g。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：在Fmoc-Gly-树脂上依次偶联Fmoc-Orn(Dde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Thr-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-D-Tyr(Et)-OH、Mpa(Trt)-OH得到阿托西班线性肽树脂Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys(Trt)-Pro-Orn(Dde)-Gly-树脂。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中接入的阿托西班序列中相应的片段选自Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-OH、Fmoc-D-Tyr(Et)-Ile-OH、Fmoc-Asn-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-Pro-OH、Fmoc-Pro-Orn(Dde)-OH。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中使用的脱保护试剂为水合肼。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述水合肼浓度为1～5％。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)使用的氧化方法选自I₂/DMF氧化。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5)使用的裂解试剂为TFA/DCM，其体积比为TFA：DCM＝1：99～20：80。