[发明专利]基于染色体微阵列的ROH数据分析系统

说明书

本发明提供一种基于染色体微阵列的ROH数据分析系统，包括依次连接的ROH数据采集及筛选模块、计算模块和检索及分析模块1～4；ROH数据采集及筛选模块，用于采集下机数据并筛选出≥5Mb的ROH；计算模块，用于计算≥5Mb的ROH的总长占所有常染色体长度总和的比值；检索及分析模块1，用于对来自计算模块的ROH进行检索及分析；检索及分析模块2，用于对来自模块1的ROH进行检索及分析；检索及分析模块3，用于对来自模块2的ROH进行检索及分析；检索及分析模块4，用于对来自模块3的ROH进行检索及分析。本发明不仅适用于染色体微阵列ROH数据分析，也适用于其他检测技术，如STR和WGS检出的ROH数据分析。

技术领域

本发明涉及生物信息学，具体地说，涉及一种基于染色体微阵列的ROH数据分析系统。

背景技术

染色体是细胞核中载有遗传信息的物质，正常人体细胞具有23对染色体，包括22对常染色体和1对性染色体。染色体三倍体、非整倍体、微缺失、微重复、纯合区域等染色体或基因组异常，是流产、先天畸形、智力障碍、生长发育迟缓、肿瘤发生等的重要病因之一。染色体微阵列是比传统的细胞遗传学手段(如核型分析、FISH等)具有更高分辨率，更高通量的检测染色体异常的筛查技术，除了能发现染色体显微水平改变外，还能发现染色体亚显微水平改变—微缺失、微重复(CNV改变)，最关键的是能发现纯合子状态区段ROH(regions of homozygosity)异常，ROH是基因组区域中一定范围内连续呈现的杂合性丢失的现象。对于大部分的二倍体细胞如人类体细胞，拥有两份基因组，一份来自于父亲，另一份来自于母亲，在某一个等位基因位点上，如果来自父本和母本的碱基不同时，则该位点为杂合(heterozygous)。如果因为某种机制(如远亲关系或近亲关系婚姻或基因转换)导致在一定范围内连续的等位基因序列都是纯合子而无杂合子(拷贝数仍为2个)，则该区域为基因组纯合区域ROH。ROH产生涉及血缘同一(identity by descent,IBD)或单亲二体(Uniparental disomy,UPD)原因。而IBD指两个或两个以上的个体从一个共同的祖先继承了相似的核苷酸序列。UPD指同源染色体或染色体上的部分片段均来源于双亲中的一方，不符合孟德尔遗传学规律，可继发隐性基因纯合突变或基因印迹障碍，从而导致各种各样的临床表型。IBD或UPD导致的ROH在人群中普遍存在，0.5-1Mb以上的ROH常用于人群遗传特征的研究，3-5Mb以上常用于临床分析，多条染色体3-5Mb以上ROH常提示父母存在亲缘关系，而单条10Mb以上ROH则提示可能存在UPD。UPD造成的隐性遗传性疾病(继发性单基因纯合突变)常见如自闭症、眼底黄斑变性、2型软骨发育不良、CD45缺乏性严重联合免疫缺陷病、杜氏肌营养不良症以及脊髓型肌营养不良等。UPD导致的基因印迹障碍性疾病常见如Prader-Willi综合征、Angelman综合征、新生儿短暂性糖尿病、Silver Russell综合征、Beckwith-Wiedemann综合征等，同时，获得性UPD(aUPD)在肿瘤细胞中的发生是一种很常见的分子事件，大片段aUPD等于基因累积效应的纯合子，会致使抑癌基因的沉默或原癌基因的表达，引起肿瘤细胞的克隆演变。

目前ROH的检测方法包括短串联重复序列(STR)、甲基化检测(MS PCR/MS MLPA)、全外显子组(WES)/全基因组(WGS)测序及染色体微阵列(CMA)。其中STR检测需要根据检测目的和基因组位置来选择高度多态性STR标记，使检测方法受到一定的限制。MS PCR/MSMLPA不能检测ROH中的IBD，只能检测UPD，而且无法区分UPD和印记缺陷。WES/WGS检测会将半合子缺失误判为ROH片段，需要后续检测验证来进行区分，成本高。目前最理想的检测ROH的技术为染色体微阵列(CMA)，但是CMA作为高通量高分辨率的筛查技术，保证数据准确的前提下，得到的ROH信息非常大，需要根据不同的目的设置不同的阈值来筛选，同时需要针对筛选的信息，查阅大量的文献或数据库对数据进行注释，才能最终获得合理的结果报告，费时费力。并且目前对染色体阵列ROH数据的分析还停留在传统的个人经验，缺少科学系统的分析方法，这给染色体阵列ROH数据的分析带来很大挑战。因此，建立一套科学系统的基于染色体微阵列的ROH数据分析方法成为当务之急。

发明内容