[发明专利]一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法。该方法包括如下步骤：S1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品。该方法合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

背景技术

4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是抗病毒药物瑞德西韦的重要中间体，其结构式如下：

瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，由美国吉利德科学公司研发。该药物最初被发现具有抗埃博拉病毒活性，并被用于治疗埃博拉感染者的临床试验中。然而后续研究表明，该药物可能对包括非典(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒引起的疾病亦有效。研究表明，瑞德西韦对新冠的治愈有一定疗效，且越早使用越好。2020年10月22日，美国FDA批准瑞德西韦用于住院的新冠肺炎患者，也成为美国首个获准用于新冠患者的药物。

专利CN110092787A公开了一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用，其中涉及到 4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法，具体为：于一2L圆底烧瓶中，加入1-氨基 -1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、K₃PO₄(222g，1.05mol)和EtOH(800mL)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOH洗涤。滤液浓缩，余物以EtOAc溶解，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固体分散于CH₂Cl₂中，过滤，滤渣以CH₂Cl₂洗涤得淡黄色固体35g；摩尔收率74.6％。该方法是在固体碱提供的碱性条件下，醋酸甲脒和1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐在乙醇中反应生成目标产物。该方法存在如下缺陷：原料醋酸甲脒在市场上售价昂贵，因此生产成本高；该方法收率较低；且反应投入底物重量6.62倍的固体使体系变得十分粘稠，即使加入底物16倍的溶剂量，仍不利于反应物的分散，导致反应不完全且产量和收率低，生产成本进一步推高。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。该方法具有合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：

S1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；

S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温后加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品。

该制备方法反应方程式如下：

上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0-5.0:1，优选为2.5-3.0:1。