[发明专利]微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法

说明书

本发明涉及一种微通道反应器连续化合成1H‑1,2,3‑三唑的方法，属于医药合成技术领域。本发明将原料水合肼水溶液和乙二醛水溶液在微通道反应器中进行反应液制得物料1，继续与过氧化氢在微通道反应器中进行反应制得物料2，物料2在微通道反应器中继续和浓盐酸混合后作为物料3，物料3接着和亚硝酸钠水溶液在微通道反应器进行反应，经后处理得到1H‑1,2,3‑三唑，本发明反应过程无需添加或更换溶剂，避免使用会产生固体废弃物的二氧化锰和高锰酸钾，也不使用有害环境的甲苯磺酰氯、二噁烷等有毒物质，能够安全生产1H‑1,2,3‑三唑。

技术领域

本发明涉及一种微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

1H-1,2,3-三氮唑(C₂H₃N₃)是一种重要的有机合成中间体，可用于合成药物、杀菌剂等领域的多种复杂化合物，例如，它是他唑巴坦合成中的关键中间体之一。

目前，1H-1,2,3-三氮唑的合成路线主要有以下几种：

(1)以邻苯二胺为原料，通过重氮化、环合反应制得苯骈三氮唑(2)，然后经高锰酸钾氧化为1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(3)，再在二噁烷溶剂中经铜粉催化脱羧，制得1H-1,2,3-三氮唑。

此方法使用二噁烷为溶剂，收率较低，且溶剂价格较高，不利于工业化生产。

(2)以对甲苯磺酰氯为原料，四氢呋喃为溶剂，与水合肼溶液反应制得对甲苯磺酰肼，然后加入乙二醛，以乙醇为溶剂，通入NH₃，制得1H-1,2,3-三氮唑。

此方法使用的原料对甲苯磺酰氯，易吸潮，具有催泪作用，且在制备过程中需通入氨气，整体制备工艺对环境不友好，且制备步骤繁琐，整体收率69％，不利于工业化生产。

(3)专利申请CN 109535089 A公开了在水中，以乙二醛与水合肼反应生成中间体一，然后在二氯甲烷中，在高锰酸钾作用下环合得到中间体二，再在另一份二氯甲烷中，中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步纯化得到三氮唑成品。

此方法不同步骤使用不同极性的溶剂，并且使用高锰酸钾进行氧化环合，会产生固体废渣，易生成杂质，且价格昂贵；第三步使用亚硝酸钾做脱氨基，生成重氮盐，有爆炸风险，且此方法使用了大量二氯甲烷，毒性较大，整体制备过程工序繁琐，原材物料价格昂贵，对环境不友好，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，选用绿色环保的过氧化氢作为氧化成环的氧化剂，然后用亚硝酸盐重氮化脱氨基反应，整个反应过程都在水溶剂环境下进行，不需要进行溶剂的更换和添加，避免了毒性起始反应物的使用，并且没有固体废弃物产生，采用微通道反应器消除了两个高反应热的放大效应，解决了双氧水氧化和重氮化在传统反应釜合成过程中安全隐患极大的问题，做到了绿色、安全。

本发明所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，包括以下步骤：

1)将水合肼的水溶液经微通道反应器预热后进入反应模块组，经过预热的反应液与乙二醛的水溶液在反应模块中进行混合并发生还原反应，反应温度为50-100℃，收集从降温模块流出的反应液，制得物料1；所述的水合肼水溶液含量为40％-80％，乙二醛水溶液含量为30％-42％。

2)继续在微通道反应器反应模块中物料1与双氧水混合并进行氧化环化反应，制得物料2；所述双氧水含量为10％-50％。

3)物料2继续在微通道反应器反应模块中和浓盐酸反应，制得物料3；所述的浓盐酸浓度为11％-36％。