[发明专利]一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法，合成路线为通过优化反应条件，与高学智等人公开的技术路线相比，出人意料地将氧化反应的时间反由15h缩短到约3小时，同时HPLC纯度可达99％；将溴代反应由15h缩短到约6h，收率由70％提高到92％，HPLC纯度也高达98％。以绿色无污染的水做溶剂，氧化反应无需后处理可直接进行第二步溴代反应，减少了后处理过程，提高了生产效率。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法。

背景技术

拉唑类药物是临床上常用的一类质子泵抑制剂(PPI)，它通过抑制H，K-ATP酶的释放来抑制氢离子的分泌，减少胃酸分泌，降低胃酸对胃黏膜刺激作用，从而起到治疗消化性溃疡、胃食管反流性炎等这类疾病的药物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一种重要的医药中间体，主要用于拉唑类药物的合成。目前国内外文献报道的主要合成路线如下式所示：

该路线通过冰醋酸和双氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或盐酸氯代以及甲醇和氢氧化钠取代四步反应制得产物。冰醋酸与双氧水氧化会生成较危险的过氧乙酸，在高温回流的情况下存在较大安全隐患；使用浓硫酸、发烟硝酸的硝化反应以及乙酰氯或盐酸的氯代会产生大量废酸溶液，且存在危险；且该工艺路线温度较高，能源消耗大，在安全生产方面存在风险。

高学智,王庆河,仝巧林,等.兰索拉唑关键中间体2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2018.公开了另一条合成路线：

化合物2在水中以钨酸钠为催化剂，经过氧化氢氧化得3，3在酸性水溶液中和溴化钠/溴酸钠发生氧化溴代反应生成4；再在叔丁醇钾作用下与三氟乙醇在DMF中反应合成中间体1。其优势在于：①制备化合物3时用水作溶剂，绿色环保且后处理方便，避免了传统方法中乙酸回收较为困难的问题；催化剂钨酸钠的使用使反应时间由24h缩短到15h，收率由85％提高到91％。②合成4时，直接以3为底物，以价廉的溴化钠/溴酸钠原位生成溴素进行氧化溴代反应，缩短了反应步骤，避免了文献路线中先硝化再氯代步骤中混酸的使用，反应条件温和，绿色环保；同时避免了价格较贵的溴代试剂(NBS)的使用，降低了反应成本。③制备1时，在叔丁醇钾作用下在DMF中反应12h即反应完全，大幅减少了反应时间，同时避免了三氟乙醇的浪费。2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3)的制备过程中，室温条件下，将30％双氧水(125ml，1.25mol)加至钨酸钠(11.5g，0.035mol)的水(150ml)溶液中，搅拌，溶液变成淡黄色。将化合物2(56.5ml，0.5mol)加至上述溶液中，搅拌均匀并加热至40～45℃保温反应15h。将饱和亚硫酸氢钠溶液(10ml)滴至上述反应液中淬灭未反应的过氧化氢，反应液呈白色。4-溴-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)的具体制备操作为：室温条件下，将溴化钠(25.7g，0.25mol)、溴酸钠(7.5g，0.05mol)、中间体3(6.1g，0.05mol)依次加至水(150ml)中搅拌溶解。于0～5℃缓慢滴加浓硫酸(8.5ml，0.15mol)，滴毕，升温至20℃保温反应15h。

该制备过程依然耗时较长，同时产物的纯度偏低，收率也偏低。如何进一步缩短反应时间，提高产物的纯度，是有待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法，其合成路线如下：

包括如下操作：

氧化反应：将起始物1溶于水中，滴加双氧水及催化剂的混合液，反应结束得到中间体2粗品溶液；