[发明专利]一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法

说明书

本发明公开了一种β‑烟酰胺核苷氯化物的合成方法，该方法通过使用TMSCl作为氯化试剂，三氟化硼乙醚为催化剂来催化的四乙酰核糖和烟酰胺的糖苷化反应。反应条件温和，产物收率高。所用试剂成本低廉，易得，适用于工业化生产。反应条件相对安全环保，反应工艺简单，不需要做离子交换反应；反应产物相对易于纯化，分离，能够确保产品的高品质；反应过程中使用的试剂成本较低，利于降低生产成本。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体为一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法。

背景技术

β-烟酰胺核苷氯化物简称NR，是一种核苷类化合物，CAS号为1341-23-7，结构式为：

β-烟酰胺核苷氯化物（NR）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，并且代表维生素B3的来源。最近的研究已表明，摄取比食品中天然存在的更大量的烟酰胺核苷，可以获得新的健康益处。烟酰胺单核苷酸在人体细胞能量生成中扮演重要角色，它参与细胞内NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，细胞能量转化的重要辅酶）的合成。NR已经涉及提高组织NAD浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶（sirtuin）功能。其增加NAD产生的能力表明，NR还可以提高线粒体健康状态、刺激线粒体功能和诱导产生新的线粒体。在阿尔茨海默氏病模型中采用NR进行的其它研究已表明，该分子对于脑部具有生物可用性，并且可能通过刺激脑部NAD合成来提供神经保护作用。

传统合成NR的路线有两种：其一是通过使用TMSOTf做活化试剂，用四乙酰核糖和烟酰胺或则烟酸酯为原料在溶剂二氯甲烷，乙腈或则1，2-二氯乙烷中进行缩合反应生成目标产物。另外一种是先制备1‘氯代或者溴代糖，利用活泼的卤代糖直接和烟酸衍生物反应生成目标产物，然后通过脱保护，重结晶得到目标产物。

但是，这两种方法都存在较大的缺点，第一种方法，需要至少当量以上的TMSOTf，造成了生产成本大大提高，而且最后还需要通过置换反应置换其中的三氟甲磺酸根离子，造成资源浪费。第二种方法，反应活性强，但是收率不高，反应立体选择性差，有相当一部分的α构型的副产物，给后期的分离提纯带来了大量的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法，以解决上述背景技术提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法，反应式如下，

具体步骤如下：

步骤一：缩合反应：以烟酰胺和1 ,2 ,3 ,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖为起始原料，在三氟化硼乙醚的催化作用下，TMSCl作为氯化试剂，发生缩合反应获得中间体2；

步骤二：乙酰基脱保护反应：将步骤一得到的中间体2进行氨甲醇溶液的脱保护反应，生成β-烟酰胺核苷氯化物粗品；

步骤三：纯化反应：将β-烟酰胺核苷氯化物粗品溶于乙酸乙酯进行重结晶，过滤烘干后获得β-烟酰胺核苷氯化物成品。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中的反应成分还包括：三氟甲基氯硅烷，三氟化硼乙醚和二氯甲烷，其中溶剂二氯甲烷可以替换为乙腈，1,2-二氯乙烷。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中的1 ,2 , 3 ,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖溶解于二氯甲烷，所用的溶剂不仅限于二氯甲烷，也可以是乙腈，1,2-二氯乙烷等其他类似的溶剂。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中以1 ,2 ,3 , 5-四乙酰-β-D-呋喃核糖为基准，催化剂三氟化硼乙醚的反应当量为0.05-0.2当量。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中以1 ,2 ,3 , 5-四乙酰-β-D-呋喃核糖为基准，反应物烟酰胺的反应当量为1:0.9～1:2。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中的缩合反应的温度为10～40℃。