[发明专利]一种苯磷硫胺原料及其制剂中有关物质的测定方法

说明书

本发明公开了一种苯磷硫胺原料及其制剂中有关物质的测定方法，包括如下步骤：(1)配制供试品溶液、对照溶液、系统适用性溶液；(2)设置高效液相检测条件：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为4.6mm×150mm，填料粒径为5μm，以庚烷磺酸钠溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，流速为0.8ml/min进行梯度洗脱；(3)分别吸取供试品溶液和对照溶液，注入高效液相色谱仪，进行HPLC分析。本发明具有灵敏度高、精密度高、含量测定结果准确、专属性和线性关系良好等优势，可用于苯磷硫胺原料及制剂样品的质量控制。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种苯磷硫胺原料及其制剂中有关物质的测定方法。

背景技术

苯磷硫胺化学名为S-{(Z)-2-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基-甲酰基氨基]-5-膦酰氧基-戊-2-烯-3-基}苯甲酸硫代酯，是维生素B1的一种脂溶性衍生物，其CAS号为：22457-89-2，分子式为C₁₉H₂₃N₄O₆PS，分子量为：466.45，化学结构为：

苯磷硫胺于20世纪60年代合成后，逐渐在药品、膳食补充剂方面得到广泛应用。作为脂溶性维生素B1的衍生物，苯磷硫胺较水溶性维生素B1具有更好的生物利用度，在人体内比水溶性的维生素B1更易吸收，作用更持久，并且具有许多特有的药用功能。在临床医学上，苯磷硫胺主要用于维生素B1类缺乏症和代谢障碍相关疾病的预防和治疗，以及酒精中毒所导致的神经性病变等产生的神经性疼痛。研究表明，苯磷硫胺在治疗糖尿病并发症以及老年痴呆领域具有较大的潜力。

目前苯磷硫胺已经在美国、日本、欧洲等世界各地广泛上市，其上市剂型有片剂、颗粒剂等剂型。为了确保苯磷硫胺药品的安全有效，须对原料药的有关物质进行研究和控制。通过分析本品的合成工艺路线，对杂质谱进行梳理，本品涉及的工艺副产物和降解产物等杂质主要有以下10种杂质。

本品工艺合成过程中产生的杂质：

杂质A：4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-苯甲酰氧基乙基)噻唑鎓

杂质B：S-(6-甲酰基-2,7-二甲基-6,9,10,11-四氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,5]二氮杂壬环-8-基)苯甲酸硫代酯

杂质C：S-{(Z)-2-[(4-苯甲酰氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-甲酰基氨基]-5-膦酰氧基-戊-2-烯-3-基}苯甲酸硫代酯

杂质D：S,S＇-((3Z，3＇Z)-((羟基磷酰基)双(氧)双(4-(N-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)戊-3-烯-1,3-二基)二苯甲酸硫代酯

杂质E：5-(氨基甲基)-4-氨基-2-甲基嘧啶

杂质F：5-(甲酰胺基甲基)-4-氨基-2-甲基嘧啶

杂质G：苯甲酸

杂质H：2-羰基-3-苯甲酰硫代酯基-5-磷酸戊酯

盐酸硫胺：

磷酸硫胺：

发明内容