[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法在审
| 申请号： | 202011626660.2 | 申请日： | 2020-12-31 |
| 公开（公告）号： | CN112794841A | 公开（公告）日： | 2021-05-14 |
| 发明（设计）人： | 李卫鹏;黄勤;王哲;魏雄;徐聪 | 申请（专利权）人： | 宣城美诺华药业有限公司;浙江美诺华药物化学有限公司 |
| 主分类号： | C07D333/20 | 分类号： | C07D333/20 |
| 代理公司： | 宁波诚源专利事务所有限公司 33102 | 代理人： | 刘凤钦;张群 |
| 地址： | 242000 安徽省宣城市高*** | 国省代码： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 硫酸 氢氯吡格雷 中间体 制备 方法 | ||
1.一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，以(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料，加入反应溶剂和缚酸剂进行缩合反应，其特征在于：所述缩合反应过程分为第一阶段、第二阶段，当缩合反应完成60～95％时，第一阶段反应完成；待第一阶段反应完成后，先除去部分反应溶剂，再继续进行第二阶段反应；所述第二阶段反应完成后，得到目标产物所述的硫酸氢氯吡格雷中间体。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述第二阶段反应完成后，除去的部分反应溶剂的量占总溶剂量的10～50％。
3.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：除去部分反应溶剂的方法为浓缩，浓缩的条件为常压或减压。
4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为40～90℃，且第二阶段的反应温度低于第一阶段的反应温度。
5.根据权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述第一阶段的反应温度为80～90℃，所述第二阶段的反应温度为75～90℃。
6.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述第二阶段反应完成后，除去反应溶剂和反应生成的盐，加入成盐溶剂，滴加盐酸，经后处理得到所述的硫酸氢氯吡格雷中间体。
7.根据权利要求6所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述成盐溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈中的一种或多种，成盐反应的温度为-10～15℃，所述后处理为结晶、过滤、烘干。
8.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯与(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1∶(1.0～1.4)。
9.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碱金属的无机酸盐和/或碱金属的有机酸盐，其中，所述的碱金属为钾或钠，所述的无机酸选自碳酸氢、磷酸或磷酸氢，所述的有机酸选自羧酸、酒石酸、柠檬酸或苹果酸。
10.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾，且所述反应溶剂为乙腈，所述乙腈的重量为(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯重量的0.4～6.5倍。
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