[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法，以(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯和α‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料，加入反应溶剂和缚酸剂进行缩合反应，所述缩合反应过程分为第一阶段、第二阶段，当缩合反应完成60～95％时，第一阶段反应完成；待第一阶段反应完成后，先除去部分反应溶剂，再继续进行第二阶段反应；所述第二阶段反应完成后，得到目标产物所述的硫酸氢氯吡格雷中间体。在第一阶段反应完成后先除去部分反应溶剂，再继续进行第二阶段反应，这样能够在缩合反应的后阶段增加反应物料的浓度，减少反应溶剂的使用量，有效地抑制反应过程的消旋和副反应发生，从而提高了产物的手性纯度，产率也得以增加，也可大幅减少辅料的使用，降低生产成本。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷是一个P2Y12受体阻滞剂，由法国赛诺菲原研，主要用于预防心肌梗死患者，脑卒中患者或急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化血栓形成事件。由于其显著的疗效，该药品在国内外市场上的销售经久不衰。

硫酸氢氯吡格雷有多条合成路线，其中Marcel,D.；Joel,R.于1993年在U.S.Patent5,204,469上报道的如图1的合成路线被广泛的采用，合成路线中(S)-2-邻氯苯基-2-((2-噻吩乙基)氨基)乙酸甲酯盐酸盐(化合物42)是关键中间体。

在该合成路线中，化合物112和化合物42的合成是关键步骤，体化合物42的合成需要经过化合物41与化合物40的缩合反应，由于反应时间长、副反应多、收率偏低，是硫酸氢氯吡格雷工艺优化的重点与难点。

在现有技术中，公开/公告号为CN103467486B、CN108707156A、CN103509037B的中国专利或专利申请分别披露了不同的合成路线，但这些合成路线中普遍存在着溶剂使用量大、α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯配比大和缚酸剂使用量大的缺点，如表1，可以看出，现有合成路线存在溶剂使用量大、反应过程中物料消旋严重、副反应多、稳定性差的弊端。

表1

其中，W表示重量比；V表示体积比；/表示无。

另外，在采用图1的合成步骤制备硫酸氢氯吡格雷的过程中，会产生下式所示杂质，

同时，申请人发现，在反应完成80～90％后，还会产生下式所示杂质，

杂质CLP210由于其分子结构上既含有两个噻吩环和一个苯环又含有极性的羧基，结构相对稳定，因此，在后处理中采用洗涤/萃取等方法难以将该杂质除去；在成盐得到化合物42的粗品后再用打浆结晶的方法精制提纯时，若采用小极性溶剂(酮类、醚类和酯类溶剂)，由于该杂质溶解度小，因此也难以除去；采用含有大极性溶剂(醇类)的溶剂体系精制时，对该杂质虽然有一定的清除效果，但精制收率将明显降低且将产生大量的母液需要进行处理从而使生产成本明显提高。因此，针对该杂质的最佳策略是控制该杂质的产生。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能够有效抑制反应过程的消旋和副反应发生从而抑制杂质产生、提高产物的手性纯度及稳定性的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法。

本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能有效提高产物纯度及收率的硫酸氢氯吡格雷中间体的制备方法。