[发明专利]一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成

说明书

本发明公开了一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成，向苯基溴化镁格氏试剂和碘代异丙烷的混合溶液中缓慢滴加溶有远端双键卤代芳烃和PEPPSI的混合溶液，该反应液室温搅拌5‑15min。随后反应液用饱和NH₄Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相并经柱色谱分离后即得所述的取代二氢茚类化合物。本方法催化体系中的过渡金属盐PEPPSI和碘代异丙烷是商业化的产品；该催化反应所需的条件温和，易于操作；涉及的反应能一锅法合成目标化合物，可以进一步节省物质资源和人力资源，缩短合成目标化合物的社会必要劳动时间；本方法合成的环化‑偶联产物有着潜在的药学活性，对工业界也具有重要的参考价值。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成的技术领域，尤其涉及一种过渡金属钯催化自由基环化偶联反应，即一锅法选择性构建取代二氢茚类化合物的制备方法。

背景技术

取代二氢茚类化合物是一类重要的药物中间体，他们有着广泛的药学活性。如下所示的取代二氢茚类衍生物已经被证明对神经细胞的钙流入有着高度抑制作用(see:B.S.Orlek,J.D.Harling,WO 9621641,1996),因而这些化合物物可以被用做神经细胞的钙流入抑制剂，它们对哺乳动物，特别是人类的脑细胞因钙堆积而产生的相关疾病，如偏头痛、癫痫病、麻痹性痴呆、老年痴呆、情绪紊乱均有潜在的药学活性。

传统的合成方法常常要对茚类底物进行多步修饰(如加氢还原，多步交叉偶联)，反应流程较为繁琐，产率较低。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种处理效果好的取代二氢茚类化合物的一锅法合成，该取代二氢茚类化合物的一锅法合成能有效的对含有化学成分的废气进行合理利用，并达到安全排放的标准。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种取代二氢茚类化合物的一锅法合成，所述的取代二氢茚类化合物的结构通式为：

其中，R₁为甲基、甲氧基、二甲基叔丁基硅醚基；R₂为甲基、甲氧基、萘；R₃为甲基，硝基，甲氧基。

所述的取代二氢茚类化合物的制备方法包含如下步骤：

向苯基溴化镁格氏试剂和碘代异丙烷(i-PrI)的混合溶液中缓慢滴加溶有远端双键的卤代芳烃化合物和催化剂PEPPSI的混合溶液，反应液室温搅拌5-15min；随后用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相后柱色谱分离即得所述的取代二氢茚类化合物；

其中，起始物远端双键卤代芳烃化合物的结构通式为：

R₁为甲基、甲氧基、二甲基叔丁基硅醚基；R₃为甲基，硝基，甲氧基；

苯基溴化镁格式试剂的结构通式为：

R₂为甲基、甲氧基、萘；

催化剂PEPPSI为[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)，其的结构式为:

作为上述技术方案的优选，本发明提供的取代二氢茚类化合物的一锅法合成进一步包括下列技术特征的部分或全部：

作为上述技术方案的改进，所述的远端双键卤代芳烃化合物为远端双键碘代芳烃。

作为上述技术方案的改进，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或者乙醚。