[发明专利]一种伊布替尼-烟酸共晶及其制备方法

说明书

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种伊布替尼‑烟酸共晶。本发明制备的伊布替尼‑烟酸共晶使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.46±0.2°，15.22±0.2°，20.10±0.2°，20.97±0.2°，24.57±0.2°，25.71±0.2°，26.78±0.2°，27.76±0.2°处有特征峰。本发明提供的制备伊布替尼‑烟酸共晶的方法操作简单、制备的晶体收率和纯度高。本发明制备的伊布替尼‑烟酸共晶，具有较好的化学稳定性和较好的溶解性，对于提高伊布替尼的生物利用度和药效具有重要意义。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体公开了一种伊布替尼-烟酸共晶。

背景技术

伊布替尼(Ibrutinib)由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合研制，商品名为Imbruvica，其化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式如下所示：

伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。

2013年美国Pharmacyclics公司申请的专利WO2013/184572公开了伊布替尼的六种晶型，其中晶型D为甲基异丁基酮溶剂化物，晶型E为甲苯溶剂化物，晶型F为甲醇溶剂化物，均不适合于药用制剂。其余三种晶型中，晶型B吸湿性比较大，相比之下晶型A不容易吸湿，没有报道晶型C的稳定性和溶解性数据。因此，六种晶型中，只有晶型A适合药用制剂，但晶型A在约pH8的水溶解度实测值仅为约0.013mg/ml，BCS分类为II类(难溶高渗透)。FDA的说明书提到：Ibrutinib空腹口服绝对生物利用度较差，只有2.9％，随餐口服可提高一倍。

专利CN107286163A公开了一种伊布替尼晶型1，在水中的溶解度仅为1.24μg/mL。专利CN105646499A公开了伊布替尼晶型G，在水中的溶解度为13.47μg/mL。专利CN105646498A公开了一种伊布替尼晶型F，在水中的溶解度为11.63μg/mL。专利CN109776543A公开了伊布替尼盐的晶体，具体公开了伊布替尼盐酸盐晶体、伊布替尼氢溴酸盐晶体、伊布替尼苯甲酸盐晶体以及伊布替尼硫酸盐晶体的溶解度，其中依鲁替尼盐酸盐晶体的溶解度最高，在pH8的水中的溶解度为5.2×10^-5g/ml。专利CN107530347A公开了伊布替尼-苯甲酸共晶、伊布替尼-琥珀酸共晶、伊布替尼-水杨酸共晶的溶解度，其中伊布替尼-苯甲酸共晶、伊布替尼-水杨酸共晶的溶解度比晶型A更低，仅有伊布替尼-琥珀酸共晶的溶解度提高到晶型A的2倍左右。

因此，如何提高伊布替尼的溶解度仍是个技术难题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的是提供一种溶解度较高的伊布替尼晶型，具体地，提供了一种伊布替尼-烟酸共晶晶体。

烟酸属于维生素B3，又称尼克酸、抗癞皮病因子，结构式如下所示，分子式：C₆H₅NO₂，化学名称3-吡啶甲酸，白色或微黄色晶体，是人体必需的13种维生素之一，属于维生素B族。烟酸可影响造血过程，促进铁吸收和血细胞的生成；维持皮肤的正常功能和消化腺的分泌；提高中枢神经的兴奋性和心血管系统、网状内皮系统与内分泌功能。其结构式如下所示：

本发明的伊布替尼-烟酸共晶体，伊布替尼和烟酸的摩尔比为1：1，具体的技术方案如下：