[发明专利]阿糖胞苷晶体、阿糖胞苷冻干粉剂及冻干方法

说明书

本发明提供了一种阿糖胞苷晶体、阿糖胞苷冻干粉剂及冻干方法。该阿糖胞苷晶体的XRD衍射图谱具有以2θ表示的以下位置的特征峰：9.962°±0.2°、12.680°±0.2°、14.165°±0.2°、15.993°±0.2°、18.670°±0.2°、19.491°±0.2°、25.881°±0.2°。经过试验验证，具有上述特征峰的阿糖胞苷晶型相对于目前注射用阿糖胞苷的无定形结构，其稳定性明显得到改善，水解性明显降低，因此基于该阿糖胞苷晶型，可以在不改变阿糖胞苷粉剂配方基础上，即可提高该粉剂的稳定性。

技术领域

本发明涉及阿糖胞苷制备技术领域，具体而言，涉及一种阿糖胞苷晶体、阿糖胞苷冻干粉剂及冻干方法。

背景技术

阿糖胞苷是一种古老的抗癌药物，其最早应用始于1969年。其也是一种功能通用型的癌症治疗药物，比如阿糖胞苷联合蒽环类抗生素使用可以治疗急性髓细胞白血病和淋巴瘤等，也在用于治疗其它癌症的替代方案中十分常见。尤其是，对于某些特定的化疗方案而言，化疗药物与阿糖胞苷联合，白血病的治愈率可以达到40％至50％，但是如果没有阿糖胞苷参与治疗，治愈率则为0％。对于这些病人来说，是否能使用阿糖胞苷的区别就是生命和死亡。

申请号为201911322514.8的中国专利申请公开了一种阿糖胞苷注射液，按质量计，包括阿糖胞苷10-30份、苯甲醇5-10份、氯化钠1-5份、碳酸氢钠1-5份和注射用水定容至1000份。该技术中，阿糖胞苷在中性偏碱性条件下降解产物Ara-U明显降低，通过加入碳酸氢钠和氯化钠，可以控制原料药在配液过程中始终保持在中性或略碱性的条件下，降低原料药酸破坏的风险，使得产品稳定性增加，通过加入渗透调节剂，并优化制剂制备开发工艺，可以有效的预防注射过程中存在的安全风险，且生产出产品稳定性优于原研品的产品。

但上述阿糖胞苷注射液成分复杂，在药品生产以及审批中受到限制。而阿糖胞苷易水解形成阿糖尿苷，因此，需要提供一种提高阿糖胞苷稳定性的方式。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种阿糖胞苷晶体、阿糖胞苷冻干粉剂及冻干方法，以解决现有技术中注射用阿糖胞苷稳定性差的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种阿糖胞苷晶体，该阿糖胞苷晶体的XRD衍射图谱具有以2θ表示的以下位置的特征峰：9.962°±0.2°、12.680°±0.2°、14.165°±0.2°、15.993°±0.2°、18.670°±0.2°、19.491°±0.2°、25.881°±0.2°。

进一步地，上述阿糖胞苷晶体的XRD衍射图谱还具有以2θ表示的以下位置的特征峰：7.660°±0.2°、13.233°±0.2°、14.944°±0.2°、17.213°±0.2°、20.611°±0.2°、22.054°±0.2°、22.921°±0.2°、23.732°±0.2°、22.921°±0.2°、23.723°±0.2°、24.577°±0.2°、28.164°±0.2°。

根据本发明的另一个方面，提供了一种阿糖胞苷冻干粉剂，该阿糖胞苷冻干粉剂包括上述任一种的阿糖胞苷晶体。

根据本发明的又一个方面，提供了一种阿糖胞苷的冻干方法，该冻干方法包括使阿糖胞苷溶液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到阿糖胞苷冻干粉，预冻包括依次进行的以下步骤：30～50min降温至-40～-30℃并保温70～105min；10～30min升温至-25～-15℃并保温70～105min；10～25min降至-40～-30℃并保温100～150min。

进一步地，上述预冻包括依次进行的以下步骤：40～50min降温至-40～-30℃并保温80～90min；10～20min升温至-20～-15℃并保温80～100min；10～25min降至-40～-30℃并保温120～130min。