[发明专利]间氨基苯乙炔的制备方法

说明书

本发明公开了一种间氨基苯乙炔的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法以间硝基苯乙酮为原料，在催化剂作用下与亚磷酸三乙酯反应，间硝基苯乙酮不断转化为烯醇式与亚磷酸三乙酯缩合得缩合酯；同时，该缩合酯易于分离，纯度高。该酯在强碱作用下生成间硝基苯乙炔，还原即得到间氨基苯乙炔。相对于苯乙酮氯化法，该合成方法无需用三氯氧磷将间硝基苯乙酮的氧变为氯，污染小，纯度高（达到98%以上），避免了高污染原料试剂的使用，操作简单，绿色环保，可以方便的实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法。

背景技术

厄洛替尼（erlotinib），化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼的结构式为：

。

有关厄洛替尼合成的专利和文献报到很多，基本全部以关键中间体间氨基苯乙炔为原料来合成，间氨基苯乙炔结构式为：

。

间氨基苯乙炔文献报道一般有以下几种合成方法；

偶联法：

此法直接用炔烃与间氨基溴苯偶联，需用到贵重的偶联剂，最后反应用氢化钠，危险不环保，不适宜工业化生产。

溴素加成再消除法：

此法用到液溴，污染大，同样用到氢化钠，不安全。

苯乙酮氯化法：

此法用大量的三氯氧磷和吡啶，工业化难以处理。

wittig反应法

此法用到大量的剧毒四溴化碳，三苯基膦副产物也很难除去。

发明内容

为了解决前述问题，本发明提供了一种间氨基苯乙炔的制备方法，其流程式如下：

该方法包括：间硝基苯乙酮与亚磷酸三乙酯（过量，并作为溶剂）在催化剂的作用下于100-150℃条件下进行缩合反应，反应完成后分离亚磷酸三乙酯和不溶物；得到的中间体缩合酯再与碱反应得到间硝基苯乙炔，最后还原得到间氨基苯乙炔。其中，催化剂为碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP；其中，间硝基苯乙酮、亚磷酸三乙酯、碘化钾、四丁基碘化胺和DMAP的质量比为1：1-10：0.05-0.2：0.05-0.2：0.05-0.2。在本专利中，间硝基苯乙酮先在催化剂的作用下变为烯醇，碘化钾再将羟基替换为碘离子，最后再与亚磷酸三乙酯反应，仅在本专利的催化剂的存在下，本发明可在一锅下进行，而在其他条件下缩合反应不进行。

具体地，缩合酯与碱反应的过程为：将缩合酯滴加到具有碱的有机溶剂A中，于不超过60℃条件下进行反应，反应完成后，加水与萃取剂进行萃取，取有机相，回收溶剂得到间硝基苯乙炔。其过程为现有工艺类似。

其中，碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。

优选地，碱为叔丁醇钾。

其中，有机溶剂A选自二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或六甲基膦酰三胺等。

优选地，有机溶剂A为二甲基亚砜。