[发明专利]一种比拉斯汀中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种比拉斯汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：(1)于氟代醇A中苯与α‑甲基丙烯酸甲酯在‑15至25℃下发生傅克反应得到化合物A；(2)化合物A与二异丙基胺在20‑50℃下进行胺酯交换反应得到化合物B；(3)于氟代醇B中化合物B与环氧乙烷在‑15至25℃下发生傅克反应得到比拉斯汀中间体。该方法以廉价的苯为原料，经过傅克烷基化、胺酯交换和再经过一步傅克烷基化得到中间体α,α‑二甲基‑4‑（2‑羟乙基）苯乙酰二异丙基胺。在步骤(2)中，由于二异丙基基团较大，改变了定位效应，避免了傅克烷基化过程中的异构体过多的问题。本发明中傅克烷基化对位间位产物比例可以在95%以上。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体的合成方法。

背景技术

比拉斯汀（Bilastine，简称blst），化学名为2-［4-（2-｛4-［1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑-2-基｝乙基）-苯基］2-甲基-丙酸，cas号202189-78-4。比拉斯汀是西班牙FAES制药公司研发的口服第2代组胺H1受体拮抗剂。2009年在欧盟进行新药注册，最早于2011年在英国和爱尔兰批准上市，后相继在意大利、日本和加拿大等国上市，用于治疗季节变应性鼻炎和常年变应性鼻炎，剂量规格为20mg/片。其他批准的适应症还包括皮肤瘙痒、湿疹和荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点。

比拉斯汀的结构式如下：

α,α-二甲基-4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯或其类似衍生物都可以作为比拉斯汀的关键中间体，其结构式分别为：

α,α-二甲基-4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯可以采用以下方式合成：

专利WO2009102155报道了其合成方法，方法如下:

该专利方法存在无水无氧的操作条件苛刻，纯化困难、原料昂贵等确点，工业化实现较困难。

专利CN104276952B报道了利用傅克反应、酮羰基还原、环氧化、环氧开环的方法：

此方法傅克反应中产生大量间位异构体，据相关报道对位间位比例约为7:3，无法达到药学要求。

α,α-二甲基-4-（2-羟乙基）苯乙酸衍生物恶唑醇可以采用以下方式合成：

合成过程中用到碘甲烷，氰化钠，环氧乙烷在格氏试剂或正丁基锂的作用下与溴苯反应，整个合成过程漫长，都是不易工业化的操作。

α,α-二甲基苯乙酸甲酯一般也采用类似上甲基方法，苯乙腈在碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂作用下，通过氨基钠或氢化钠上两个甲基，然后水解成羧酸，再酯化，合成过程污染大，易燃易爆，不易工业化。

发明内容

为了解决前述问题，本发明开发了一种新的中间体用于合成比拉斯汀，其为母环结构类似，其结构式如下：

。

前述中间体的合成过程为：

(1)于氟代醇A中苯与α-甲基丙烯酸甲酯在-15至25℃下发生傅克反应得到化合物A；其中，苯、氟代醇A和α-甲基丙烯酸甲酯的质量比为2-8：1：0.5-2。

(2)化合物A与二异丙基胺（同时作为溶剂）在20-50℃下进行胺酯交换反应得到化合物B；其中，化合物A和二异丙基胺的质量比为1：2-10。