[发明专利]一种PAR-1抑制剂及其制备方法

说明书

本发明属于血液抗凝固技术领域，具体涉及一种新型PAR‑1抑制剂及其制备方法。所述的新型PAR‑1抑制剂，结构式为：采用市售天然产物香紫苏内酯为原料，经五步反应制得。所述PAR‑1抑制剂，母核与沃拉帕沙高度相似，作用靶点明确、结构新颖、活性高，其IC₅₀值能够达到纳摩尔级别，安全性高，制备成本低廉、易于工业化批量生产，在作为治疗血栓性疾病的候选药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于血液抗凝固技术领域，具体涉及一种新型PAR-1抑制剂及其制备方法。

背景技术

据国家心血管病中心日前公布的《中国心血管病报告2017》显示：中国现有心脑血管疾病(包括冠心病、脑卒中、心衰、高血压等)患者约2.9亿人，且呈快速增长趋势。在心脑血管疾病中由于血管栓塞引起的血栓性疾病发病率(如由血栓性疾病引起的脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、心力衰竭、心源性休克、冠心病、动脉粥样硬化等)逐年上升，且呈年轻化趋势，目前已经成为我国重大的公共卫生问题。因此国内外对于预防和治疗血栓性疾病药物需求很大。目前我国临床上使用的抗凝药物，抗血小板药类药物的销售和使用规模占据抗血栓药市场半壁江山。但传统抗血小板药物大多是通过抑制TXA2或ADP对抗血栓的形成，容易在阻滞病理性血栓形成过程的同时影响了人体正常的止血功能，进而增加了患者发生出血的概率和风险。

这种情况有望随着PAR-1(Protease-activated receptor-1)抑制类药物的上市得到改善和解决。该类药物能够通过抑制PAR-1从而阻断由凝血酶介导的血小板聚集和病理性血栓扩大，同时不会影响由TXA2和ADP参与的人体正常保护性止血过程，从而减少患者治疗过程中出血的发生。截止目前，第一个且唯一一个基于PAR-1研发并上市的抗血小板药物，为美国默沙东公司研制的新型抗血小板药物硫酸沃拉帕沙(Vorapaxar Sulfate，商品名Zontivity)。该药物分别于2014年5月和2016年11月分别在美国和加拿大批准上市，主要用于有心脏病发作史的患者和下肢动脉栓塞的患者，并可进一步降低心脏病发作和中风的风险。尽管沃拉帕沙具有良好的抗凝血活性，但其存在结构复杂，合成路线较长和制备成本高昂的缺点；此外，在长期使用过程中，仍有部分人群会产生一定程度的出血副作用，但由于该药半衰期较长(10 天)，当副作用发生时没有合适的药品能够抵抗和缓解这种出血症状，对该药品的临床应用和市场表现产生了不利影响。

中国专利CN 110627710A公开了一种新型PAR-1抑制剂及其制备方法和在预防和/或治疗血栓性疾病中的用途，所述的PAR-1抑制剂的结构式如下：

但是，以上化合物结构存在以下问题：活性较低，其IC₅₀值仅达到23.83nM。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种新型PAR-1抑制剂，母核与沃拉帕沙高度相似，该抑制剂具有作用靶点明确、结构新颖，活性高，其IC₅₀值能够达到纳摩尔级别，安全性高的特点；本发明同时提供其制备方法。

本发明所述的新型PAR-1抑制剂，结构式如式(I)所示：

所述的新型PAR-1抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)以香紫苏内酯为起始原料，在酸性环境下发生构型转化，制备得到式(II)所示的化合物；

2)式(II)所示的化合物经氧化在羰基α-位引入羟基，制得式(III)所示的化合物；

3)将式(III)所示的化合物中的羰基用LiAlH₄还原，制得式(IV)所示的化合物；

4)用NaIO₄将式(IV)所示的化合物中的邻二醇结构进行氧化裂解，制得式(V)所示的化合物；