[发明专利]一种氟维司群制备方法及其中间体

说明书

本发明提供了一种氟维司群的中间体、制备方法及其在制备氟维司群中的用途，属于化学合成技术领域。本发明通过合成新的中间体来制备氟维司群，合成氟维司群的步骤少，操作简便，合成过程中无须采用柱色谱纯化，同时节省了大量的溶剂，成本更低，适合工业化生产，而且合成氟维司群所用的原料和中间产品均为固体，称量、转移、存储更加的方便。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种氟维司群的中间体、其制备方法及其在制备氟维司群中的用途。

背景技术

氟维司群，分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：

氟维司群是阿斯利康公司研发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年在欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，给绝经后乳腺癌的人们带来了新的希望。

现有技术中氟维司群的合成路线主要有以下三种：

1)合成路线1：参考专利US4659516，其合成路线如下：

此路线所用原料五氟戊硫醇的气味令人作呕且起始原料比较昂贵不易购买，五氟戊硫醇极容易氧化不利于物料称量及存储，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产；

2)合成路线2：参考专利WO2003031399，其合成路线如下：

此路线方法反应条件苛刻，放大操作不安全，收率和质量都不好，此工艺不适合工业化生产。

3)合成路线3：参考专利US20060030552，申请日2006-02-09，描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，该工艺的合成路线如下：

但是在此路线中，氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下很容易与反应体系中的氧气反应，产生双硫杂质，该杂质的产生不仅造成了昂贵原料的浪费，且后续会以亚砜或砜的形式带入成品，严重影响着药品的质量和安全。

专利CN201210450732描述了氟维司群的制备方法，该路线后处理相对容易简单，收率较高，降低了生产成本，该发明克服了专利US20060030552中氟维司群中间体异硫脲氢溴酸盐在碱性环境下产生的难除双硫杂质，但是此路线中用到过量的五氟戊醇异硫脲甲磺酸盐，其在后续处理时会分解出恶臭的五氟戊硫醇，五氟戊硫醇同时会有部分氧化成难除的五氟戊硫醇双硫杂质后续会以亚砜或砜的形式带入成品，用此路线做出的产品有刺激性的气味。另外，专利WO2005077968以五氟戊硫醇与9-溴-1-壬醇为主要原料，使用的特殊试剂较多，包括DIAD、三苯基磷、叔丁醇钠、甲磺酸酐、硫代苯甲酸、碘化钠等。WO2009039700公开了一种从雌二醇为始原料，经过六步合成氟维司群，其中多步超低温(-78℃)反应以及过多柱层析，不适合规模化生产。CN201110163041.9公开了一种新的化合物对甲苯磺酸-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊巯基)]壬醇酯用于制备氟维司群的方法，但该方法需要采取柱层析的方式进行纯化。CN201110273964.X提供了一种新的氟维司群的合成方法，以6-酮雌二醇为起始原料，通过六步反应制备氟维司群，反应步骤较多，收率仍有待提高。