[发明专利]维生素D2

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素Dsubgt;2/subgt;的制备方法。与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明提供一种以麦角甾醇为起始原料，通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及皂化反应合成维生素Dsubgt;2/subgt;的技术方案，该技术方案通过综合优化光化学反应所在的有机溶剂体系、热异构化反应的温度并配合采用合适的洗涤液对皂化产物进行洗涤，实现维生素Dsubgt;2/subgt;收率高的效果。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素D₂的制备方法。

背景技术

维生素D₂的化学名称为9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇，具体结构如下：

维生素D₂为白色至类白色片状或者针状结晶，光照或者空气中不稳定。维生素D₂主要用于维生素D缺乏症的预防与治疗；同时，维生素D₂还可用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病以及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症、甲状旁腺功能低下(术后、特发性或者假性甲状旁腺功能低下)的治疗；另外，维生素D₂对急、慢性以及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症也有效果。维生素D₂同时还可以作为其他类固醇衍生物的起始原料，在我国是一种非常重要的原料药和化学中间体，具有广发的用途。

维生素D₂生产工艺主要以麦角甾醇为原料，传统的用麦角甾醇合成维生素 D₂的合成路线例如：

该合成路线以麦角甾醇为原料，通过化学反应、热异构化和柱层析纯化合成维生素D₂。该路线需要使用三氧化铝柱层析纯化以及乙酸乙酯洗脱，不利于商业化生产(分离难度大，产品纯度难达到要求)。还有传统的用麦角甾醇合成维生素D₂的合成路线如下：

该合成路线主要是依次通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应和皂化反应合成维生素D₂。上述合成路线的操作步骤包括：

(1)麦角甾醇的光照反应：将麦角固醇溶于一非极性溶剂与极性溶剂的体积比为2∶1～10∶1的混合体系中，在室温下配成浓度为2wt％～3wt％的溶液，加入抗氧剂，麦角固醇与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1，搅拌混合均匀，配成光化学反应液。将反应液泵入装有4千瓦或10千瓦高压汞灯的内浸上行鼓泡式大型光化学反应器中，以适当流量的氮气鼓泡，使气泡均匀，反应装置外加一个冷水套与遮光套。启动汞灯。以反应液被泵入的流速控制光照时间，并控制光化学反应液的温度在23℃～30℃之间。光照后的反应液流入储罐中，连续光照直至反应液通过光化学反应器光照后全部进入储罐中。光照反应转化率 20％～35％。

(2)麦角甾醇的回收：按照上述的光化学反应进行完成后，终止反应，将步骤(1)经光照后的反应液减压蒸干，加入一定量的极性溶剂，配制成浓度为20wt％～30wt％的溶液，在-20℃至-15℃的条件下冷冻4小时～6小时，此时未反应的麦角固醇都将沉淀出来。而后将此悬浊液快速离心过滤，使未反应的麦角固醇与反应产物分离。

(3)热异构制维生素D2粗品：向步骤(2)过滤后的反应产物滤液中加入抗氧剂，反应产物与抗氧剂的摩尔比为500∶1～2000∶1。在50℃～65℃下搅拌3小时～4小时，缓慢降温到25℃～35℃继续反应8小时～10小时，至异构化反应结束，用高压液相色谱仪测定VD₂的含量。