[发明专利]N-磺酰基杂环衍生物及其制药用途

说明书

本发明公开了N‑磺酰基杂环衍生物及其制药用途。该N‑磺酰基杂环衍生物的结构如式I所示。实验表明，本发明提供的化合物能够有效抑制乙型肝炎病毒核心蛋白组装和乙型肝炎病毒的复制。本发明提供的化合物在制备乙型肝炎病毒核心蛋白组装抑制剂、抗乙型肝炎病毒的药物、以及预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病(例如乙型肝炎、肝硬化、肝癌)的药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一类N-磺酰基杂环衍生物，及其在制备病毒核心蛋白组装抑制剂和抗乙型肝炎病毒感染相关疾病的药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是引起乙型肝炎(简称乙肝)的病原体，属嗜肝DNA病毒科。全球乙肝病毒携带者约有3.5亿，我国8-9％的人群(约1.2亿人)处于乙肝病毒携带状态。乙肝病毒携带者可能发展为慢性乙型肝炎患者，慢性乙型肝炎患者与普通人群相比，发生肝硬化、肝癌的风险更高，每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。因此，治疗慢性HBV感染，阻止其致死性后果是事关公共健康的重要任务。

目前，治疗HBV感染引起的乙型肝炎的主要方法为利用干扰素抑制病毒复制，这种干扰素能够与细胞膜接触并激活靶细胞抗病毒蛋白基因,产生一种特殊的蛋白质,即抗病毒蛋白,此蛋白可抑制HBV病毒mRNA的信息传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。研究还发现，阻断HBV核衣壳的形成是治疗乙型肝炎的新治疗策略。HBV核衣壳由核心蛋白组装形成，HBV逆转录酶和前基因组RNA(pgRNA)被包裹在核衣壳内。因此，研究能够有效抑制乙型肝炎病毒核心蛋白组装的化合物对抗乙型肝炎病毒，以及治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病(例如乙型肝炎、肝硬化、肝癌)具有非常重要的意义。

目前，用于治疗乙型肝炎的药物包括核心蛋白组装抑制剂Bay 41-4109(未上市)、PEG-IFNα和核苷(酸)类似物(例如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、替诺福韦阿拉酚胺)。但是，Bay 41-4109对肝脏的毒副作用明显，大量服用对肝脏细胞功能有较大影响；核苷(酸)类似物虽然在大多数乙型肝炎患者中表现出较强的病毒抑制效果，但是，也存在停药后的反弹问题、长期用药筛选耐药突变株从而导致的耐药问题。

现有的药物还远不足以彻底解决乙型肝炎问题，因此，开发新型抗HBV的药物已成为目前乙型肝炎研究领域的当务之急。

发明内容

本发明的目的在于提供一类N-磺酰基杂环衍生物，及其在制备乙型肝炎病毒核心蛋白组装抑制剂、抗乙型肝炎病毒的药物、以及预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病(例如乙型肝炎、肝硬化、肝癌)的药物中的用途。

本发明提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抗乙型肝炎病毒的药物中的用途：

其中，n为0～5的整数；