[发明专利]一种口服的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种口服的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途，包括活性成分和脂肪酸，所述活性成分为醋酸阿比特龙酯和/或阿比特龙。本发明制剂通过将醋酸阿比特龙酯与脂肪酸复配，增大了醋酸阿比特龙酯的载药量、提高了阿比特龙药物制剂的生物利用度、可降低餐前餐后血药浓度差异，服用方便。同时，本发明阿比特龙药物制剂组分少，稳定性好，制备工艺简单，可实现大规模化工业生产，方便生产运输。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种口服的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途。

背景技术

醋酸阿比特龙酯是是强生公司开发的甾体孕酮的衍生物，是阿比特龙的前药，在体内可迅速水解脱乙酰化为阿比特龙。阿比特龙则可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂合酶(CYP17)，该在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。该药物分子在多国已被批准用于转移性去势抵抗的前列腺癌(CRPC)，醋酸阿比特龙也被纳入世界卫生组织《基本药物清单》。

醋酸阿比特龙酯的化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，分子式为C₂₆H₃₃NO₂,且分子量为391.55，结构式如下：

它是一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末，是一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数(logP)为5.12，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水。BCS分类为IV类化合物，低溶低渗。

Zytiga是醋酸阿比特龙酯的原研药，为片剂，规格250mg，日剂量1000mg，一日四片，其中非活性成分有一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。

根据Zytiga原研药披露的信息，在一项人体质量平衡研究中口服¹⁴C-醋酸阿比特龙后，约88％的放射性剂量在粪便中发现(其中醋酸阿比特龙酯占55％，阿比特龙占22％)，约5％在尿液中发现。因此Zytiga的生物利用度非常低，单次给药1000mg，仅有小于10％的药物被吸收。极低的生物利用度会导致原料药的浪费及患者用药成本的增加。

此外，根据原研处方信息规定，Zytiga必须在空腹时服用，并且在服用前至少两小时且在服用后一小时不应该吃食物。这是因为原研披露在每天1000毫克的剂量下，mCRPC患者的C_max稳态平均值为226±178ng/mL，AUC稳态平均值为1173±690ng.hr/mL，而Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给与时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体的表现为，在醋酸阿比特龙与低脂膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时阿比特龙Cmax和AUC 0-∞的分别增加约7倍和5倍；在与高脂膳食(57％脂肪、825卡路里)一起给予时阿比特龙Cmax和AUC0-∞的分别增加约17倍和10倍。Zytiga的药物动力学特点导致的这种服药方式，为患者的生活带来了极大的不便，同时也会因误高脂食物服药后较高的暴露量带来一定的安全性的风险。

另外，Zytiga，规格250mg，由于生物利用度低，日剂量需高达1000mg，一日四片,每片的片重高达736mg，为病人带来口服带来困难。特别是前列腺癌的主要发病人群为老年男性，老年群体往往具有吞咽困难的特点，因此，Zytiga还存在口服顺应差的临床问题。

2018年印度Sun Pharmaceutical公司为解决原研Zytiga存在的上述问题，开发并上市了醋酸阿比特龙的改良制剂YONZA。YONZA采用微粉化技术，提高了药物的溶出速度，将原研制剂Zytiga的生物利用度提高一倍，日剂量口服500mg，相当于原研1000mg，根据原研制剂的生物利用度推断，YONZA的生物利用度仍然很低。虽减小了食物带来的吸收差异，但仍存在存在较大偏差。同时其规格为125mg，一日一次，一次4片，对于吞咽困难的病人，仍存在一定的口服顺应性的问题。因此，YONZA的出现并未确实地解决原研Zytiga存在的问题。